Kromozom 17 Nedir?

17q12 Delesyon Sendromu, her hücrede küçük bir kromozom 17 parçasının silinmesinden kaynaklanan bir sağlık durumudur. 17q12 Delesyon Sendromu’nun belirti ve semptomları, böbrek ve üriner sistem anormalliklerini, genç tip 5 (MODY5) olgunluk başlangıçlı diyabet olarak adlandırılan bir diyabet formu, gecikmiş gelişim, zihinsel engellilik ve davranışsal veya psikiyatrik bozuklukları içerebilir. Bu kromozomal değişikliğe sahip bazı kadınlarda, vajina ve uterusun az gelişmişliği veya yokluğu ile karakterize olan Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Sendromu vardır. 17q12 Delesyon Sendromu’yla ilişkili özellikler, aynı ailenin etkilenen üyeleri arasında bile büyük farklılıklar gösterir.

17q12 Delesyon Sendromu olan çoğu insan, kromozomun uzun (q) kolunda q12 olarak belirtilen konumda 1.4 megabaz (Mb) olarak da yazılan yaklaşık 1.4 milyon DNA yapıtaşı (baz çifti) eksiktir. 17q12 kopyası olan kişilerde anormal şekilde kopyalanan (çoğaltılan) kromozom 17’nin aynı bölgesidir (aşağıda açıklanmıştır). Bu kromozom segmenti, hücre bölünmesi sırasında yeniden düzenlenmeye yatkın hale getiren kısa, tekrarlanan DNA dizileriyle çevrilidir. Yeniden düzenleme, 17q12’de eksik veya fazladan DNA kopyalarına neden olabilir.

17q12 Delesyon Sendromlu kişilerde en sık silinen segment 15 gen içerir. Durumla ilişkili özelliklerden bazıları muhtemelen bu genlerden ikisi olan HNF1B ve LHX1‘in kaybından kaynaklanmaktadır. Çalışmalar, her hücrede HNF1B geninin bir kopyasının kaybedilmesinin böbrek ve idrar yolu anormalliklerinin yanı sıra diyabete neden olduğunu göstermektedir. LHX1’in eksik bir kopyasının zihinsel engelliliğe, davranışsal ve psikiyatrik koşullara ve Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Sendromu’na katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Silinen bölgedeki diğer genlerin kaybı, 17q12 delesyon sendromunda ortaya çıkabilecek belirti ve semptomları da etkileyebilir.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: 17q12 Delesyon Sendromu

17q12 Duplikasyonu, her hücrede küçük bir kromozom 17 parçasının anormal şekilde kopyalandığı bir kromozomal değişikliktir. Bu yinelemeyle ilgili belirti ve semptomlar, aynı ailenin üyeleri arasında bile önemli ölçüde farklılık gösterir. Yinelemeye sahip bazı kişilerde belirgin bir belirti veya semptom yoktur veya özellikler çok hafiftir. Diğer bireylerde zihinsel engel, gecikmiş gelişim ve çok çeşitli fiziksel anormallikler olabilir.

17q12 kopyaları olan çoğu insan, kromozom 17 üzerinde q12 konumunda yaklaşık 1.4 Mb DNA fazladan kopyasına sahiptir. 17q12 Delesyon Sendromlu kişilerde silinen aynı kromozom 17 bölgesidir (yukarıda açıklanmıştır). Bu kromozom segmenti, hücre bölünmesi sırasında yeniden düzenlenmeye eğilimlidir, bu da 17q12’de fazladan veya eksik DNA kopyalarına yol açabilir.

17q12’nin kopyalanmış segmenti en az 15 gen içerir. Birden fazla kopya halinde bulunduğunda bu genlerden hangisinin zihinsel engelliliğe, gecikmiş gelişime ve 17q12 çoğaltmasıyla ilişkilendirilebilecek diğer özelliklere katkıda bulunduğu açık değildir. Bu kopyaya sahip bazı kişilerin açık bir zihinsel veya fiziksel problemleri olmadığı için, araştırmacılar, bir kişinin kromozom değişikliği ile ilgili belirti ve semptomlara sahip olup olmadığını ek genetik faktörlerin etkileyebileceğinden şüpheleniyorlar.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: 17q12 Duplikasyonu

Akut Promiyelositik Lösemi olarak bilinen bir tür kan kanseri, kromozom 15 ve kromozom 17 arasındaki genetik materyalin yeniden düzenlenmesinden (translokasyon) kaynaklanır. T(15; 17) olarak yazılan bu translokasyon, PML geninin bir kısmını kromozom 15’ten kısmen birleştirir. Bu mutasyon, bir kişinin ömrü boyunca elde edilir ve sadece belirli hücrelerde mevcuttur. Somatik mutasyon adı verilen bu tür bir genetik değişim kalıtsal değildir. T(15; 17) translokasyonuna dengeli karşılıklı translokasyon denir çünkü kromozom parçaları birbirleriyle değiştirilir (karşılıklı) ve hiçbir genetik materyal kazanılmaz veya kaybolmaz (dengelenmez). Bu kaynaşmış genden üretilen protein, PML-RARa olarak bilinir.

PML-RARa proteini, normal PML ve RARA genlerinin protein ürünlerinden farklı şekilde işlev görür. RARA kromozom 17 üzerindeki bir gen, retinoik asit reseptör alfa (RARa) olarak adlandırılan bir transkripsiyon faktörünün üretilmesi emrini verir. Bir transkripsiyon faktörü, belirli DNA bölgelerine bağlanan ve belirli genlerin aktivitesini (transkripsiyon) kontrol etmeye yardımcı olan bir proteindir.

Normalde RARa proteini, olgunlaşmamış beyaz kan hücrelerinin promiyelosit adı verilen belirli bir aşamanın ötesinde olgunlaşması (farklılaşması) için önemli olan genlerin aktivitesini kontrol eder. PML proteini, hücre büyümesini ve bölünmesini (proliferasyon) bloke eder ve diğer proteinlerle kombinasyon halinde kendi kendini yok etmeyi (apoptoz) indükler. PML-RARa proteini, hem PML hem de RARa proteinlerinin normal işlevine müdahale eder. Sonuç olarak, kan hücreleri promiyelosit aşamasında sıkışır ve anormal şekilde çoğalırlar. Kemik iliğinde fazla promiyelosit birikir ve normal beyaz kan hücreleri oluşamaz, bu da Akut Promiyelositik Lösemi’ye yol açar.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: Akut Promiyelositik Lösemi

PMP22 genini içeren p12 konumunda küçük bir kromozom 17 parçasının kopyalanması, çoğu durumda Charcot-Marie-Tooth Hastalığı bozukluğuna neden olur. Bu bozukluğa PMP22 genini etkileyen değişiklikler neden olduğundan, bu sağlık koşuluna Charcot-Marie-Tooth Hastalığı Tip 1A veya CMT1A denir. Charcot-Marie-Tooth Hastalığı, beyni ve omuriliği kaslara ve dokunma, ağrı, ısı ve ses gibi duyuları algılayan duyu hücrelerine bağlayan periferik sinirlere zarar verir. Periferik sinir hasarı, ayaklarda, bacaklarda ve ellerde duyu kaybına veya kas kaybına (atrofi) neden olabilir.

PMP22 geninden üretilen protein, sinirleri örten ve sinir uyarılarının etkili bir şekilde iletilmesini destekleyen koruyucu bir madde olan miyelinin bir bileşenidir. Miyelinin bir parçası haline gelmeden önce, yeni üretilen PMP22 proteinleri, endoplazmik retikulum ve golgi aygıtı adı verilen özel hücre yapılarında işlenir ve paketlenir. Bu işleme ve paketleme adımlarının tamamlanması, uygun miyelin gelişimi, bakımı ve işlevi için kritiktir.

Çoğaltmadan kaynaklanan PMP22 geninin fazladan kopyası, PMP22 proteininin aşırı üretimine yol açar. Araştırmalar, aşırı PMP22 proteininin, hücrelerin onu doğru şekilde işleme yeteneğini alt üst ederek, işlenmemiş, işlevsel olmayan protein birikmesine yol açabileceğini göstermektedir. Bu birikim, miyelin oluşumunu bozabilir ve kararsızlığa ve miyelin kaybına (demiyelinizasyon) yol açabilir. Miyelinin yetersizliği ve disfonksiyonu, periferik sinirlerin hareket için kullanılan kasları harekete geçirme veya duyusal hücrelerden beyne geri bilgi iletme yeteneğini azaltarak CMT1A’nın belirti ve semptomlarına yol açar.

Genetik materyalin kromozom 17 ve kromozom 22 arasında T(17; 22) olarak yazılan translokasyonu, dermatofibrosarkom protuberans olarak bilinen nadir bir cilt kanserine neden olur. Dairesel olduğunda, ekstra kromozomlar süpernümerari halka kromozomları olarak bilinir. Bu mutasyon, bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca belirli hücrelerde bulunur. Somatik mutasyon adı verilen bu tür bir genetik değişim kalıtsal değildir.

Kaynaşmış COL1A1-PDGFB geni, araştırmacıların nihayetinde aktif PDGFB proteini gibi işlev gördüğüne inandıkları birleşik (füzyon) bir protein üretilmesi emrini verir. Translokasyonda, PDGFB geni, DNA’sının aktivitesini sınırlayan kısmını kaybeder ve COL1A1-PDGFB füzyon proteininin üretimi, COL1A1 gen sekansları tarafından kontrol edilir. Sonuç olarak, gen füzyonu, normalden daha fazla miktarda aktif PDGFB proteini üretimine yol açar. Aktif PDGFB proteini, hücre büyümesi ve bölünmesi (proliferasyon) ve olgunlaşma (farklılaşma) için sinyal verir. Fazla PDGFB proteini, hücrelerin çoğalması ve farklılaşması için anormal bir şekilde uyarır, bu da dermatofibrosarkom protuberansında görülen tümör oluşumuna yol açar.

Kromozom 17’de az miktarda genetik materyalin silinmesi (bir mikrodelesyon) Koolen-de Vries Sendromuna neden olabilir. Bu bozukluk, gelişimsel gecikme, zihinsel engel, neşeli ve sosyal bir eğilim ve çeşitli fiziksel anormalliklerle karakterizedir.

Koolen-de Vries Sendromlu çoğu insanda, kromozom 17 üzerinde q21.31 konumunda, 500 kilobaz (kb) olarak da yazılan yaklaşık 500.000 baz çifti dizisi eksiktir. Silinmenin tam boyutu, etkilenen bireyler arasında değişir, ancak KANSL1 geni dahil en az altı gen içerir. Bu silme, her hücrede kromozom 17’nin iki kopyasından birini etkiler.

KANSL1 genindeki mutasyonlar, delesyonla aynı belirti ve semptomlara neden olduğundan, araştırmacılar, bu genin kaybının Koolen-de Vries Sendromu’nun özelliklerinden sorumlu olduğu sonucuna varmışlardır. KANSL1 geninden üretilen protein, diğer genlerin aktivitesini kontrol etmede rol oynar ve vücudun birçok bölümünün gelişiminde ve işlevinde önemli bir rol oynar. Bu genin kaybı normal gelişimi ve işlevi bozsa da, Koolen-de Vries Sendromu’nun spesifik özellikleriyle ilişkisi net değildir.

Koolen-de Vries Sendromu genellikle kalıtsal olmamakla birlikte, bir delesyonun neden olduğu duruma sahip çoğu birey, H2 soyu olarak adlandırılan kromozom 17’nin q21.31 bölgesinin ortak bir varyantına sahip en az bir ebeveyne sahip olmuştur. Bu varyant, diğer popülasyonlarda nadir olmasına rağmen, Avrupa ve Orta Doğu kökenli insanların %20’sinde bulunur. H2 soyunda, çoğu Koolen-de Vries Sendromu vakasında deletlenen bölgeyi içeren 900 kb’lik bir DNA segmenti bir inversiyon geçirmiştir. Bir tersine çevirme, bir kromozomda iki kırılmayı içerir; elde edilen DNA parçası ters çevrilir ve kromozoma yeniden yerleştirilir.

H2 soyuna sahip kişilerin inversiyonla ilgili sağlık sorunları yoktur. Bununla birlikte, inversiyon bir sonraki nesle geçtiğinde genetik materyal kaybolabilir veya çoğaltılabilir. Araştırmacılar, bir çocuğun muhtemelen en sık Koolen-de Vries Sendromu’yla ilişkili 17q21.31 mikrodelesyonuna sahip olması için ebeveynin tersine çevrilmesi gerektiğine inanıyor, ancak diğer bilinmeyen faktörlerin de bir rol oynadığı düşünülüyor. Bu nedenle, ters çevirme çok yaygın olsa da, ters çevirme yaşayan ebeveynlerin yalnızca çok küçük bir yüzdesinin Koolen-de Vries Sendromu’ndan etkilenen bir çocuğu vardır.

Miller-Dieker Sendromu, kromozom 17’nin kısa (p) kolunun ucuna yakın genetik materyalin silinmesinden kaynaklanır. Miller-Dieker sendromunun belirti ve semptomları, bu bölgedeki çoklu genlerin kaybı ile ilgilidir. Silme işleminin boyutu, etkilenen bireyler arasında değişir. Kromozom 17’de PAFAH1B1 adı verilen belirli bir genin kaybı, sendromun karakteristik lizensefali belirtisinden sorumludur; beyin gelişimi ile ilgili bir problem olan beyin yüzeyi anormal derecede pürüzsüzdür. Bu beyin anormalliği, ciddi zihinsel engelliliğe, gelişimsel gecikmeye, nöbetlere, anormal kas sertliğine (spastisite), zayıf kas tonusuna (hipotoni) ve beslenme güçlüklerine neden olur. YWHAE adı verilen başka bir genin kaybıaynı bölgede kromozom 17, Miller-Dieker sendromlu kişilerde lisensefali şiddetini artırır. Silinen bölgedeki ek genler, bu bozukluğun çeşitli özelliklerine katkıda bulunur.

Potocki-Lupski Sendromu, her hücrede küçük bir kromozom 17 parçasının, özellikle p11.2 olarak adlandırılan kısa (p) kolun bir bölgesinin kopyalanmasından kaynaklanır. Bu durum, gecikmiş gelişim, hafiften orta dereceye kadar zihinsel engel, otizm spektrum bozukluğu (sosyal etkileşimi ve iletişimi etkileyen) dahil davranış sorunları, uyku bozuklukları ve diğer sağlık sorunları ile karakterizedir.

Etkilenen bireylerin yaklaşık üçte ikisinde, çoğaltılmış segmentin boyutu yaklaşık 3,7 Mb’dir. (Bu segmentin eksik bir kopyası, aşağıda açıklanan Smith-Magenis sendromuna neden olur.) Vakaların geri kalan üçte birinde, çoğaltma 1 Mb’den az ile neredeyse 20 Mb arasında değişen daha büyük veya daha küçüktür. Tüm bu kopyalar, her hücrede bulunan kromozom 17’nin iki kopyasından birini etkiler.

Yinelenen bölge birden fazla gen içermesine rağmen, araştırmacılar, belirli bir genin, RAI1’in fazladan bir kopyasına sahip olmanın, Potocki-Lupski sendromunun birçok karakteristik özelliğinin altında yattığına inanıyorlar. Duruma neden olduğu bilinen tüm kopyalar bu geni içerir. RAI1gen, diğer genlerin aktivitesini (ekspresyonunu) düzenlemeye yardımcı olan bir proteinin üretilmesi emrini verir. RAI1 proteini tarafından düzenlenen genlerin çoğu tanımlanmamış olsa da, bu proteinin uyku-uyanıklık döngüsü gibi günlük (sirkadiyen) ritimlerde yer alan birkaç genin ekspresyonunu kontrol ettiği görülmektedir.

RAI1 proteini aynı zamanda beynin ve kafa ve yüzdeki kemiklerin gelişiminde de rol oynuyor gibi görünmektedir. Çalışmalar, yinelemenin, sirkadiyen ritimleri etkileyen genlerin ifadesini bozan RAI1 proteini miktarını artırdığını göstermektedir. Bu değişiklikler, Potocki-Lupski sendromu ile ortaya çıkan uyku bozukluklarını açıklayabilir. Çok fazla RAI1 proteini beyin gelişimini de bozabilir, bu da gecikmiş gelişim, zihinsel engellilik, davranış sorunları, ve bu durumun diğer nörolojik özellikleri. Baş ve yüzdeki kemiklerin gelişimi de etkilenerek Potocki-Lupski Sendromlu kişilerde hafif yüz farklılıklarına yol açabilir.

Smith-Magenis Sendromu genellikle her hücrede küçük bir kromozom 17 parçasının, özellikle p11.2 olarak adlandırılan kısa (p) kolun bir bölgesinin silinmesinden kaynaklanır. Bu gelişimsel bozukluk vücudun birçok bölümünü etkiler. Bu durumun başlıca özellikleri arasında hafif ila orta derecede zihinsel engellilik, gecikmiş konuşma ve dil becerileri, ayırt edici yüz özellikleri, uyku bozuklukları ve davranış sorunları yer alır.

Çoğu zaman, Smith-Magenis Sendromu’nda silinen kromozom segmenti, Potocki-Lupski Sendromu’nda kopyalananla aynıdır. Bazen silme daha büyük veya daha küçüktür. Silinmelerin tümü, her hücrede kromozom 17’nin iki kopyasından birini etkiler.

Araştırmacılar, RAI1 geninin işlev kaybının, Smith-Magenis Sendromu’nun birçok belirti ve semptomundan sorumlu olduğuna inanıyor. Duruma neden olduğu bilinen tüm silmeler bu geni içerir. Çalışmalar, delesyonun hücrelerde azalmış miktarda RAI1 proteine ​​yol açtığını ve bu da sirkadiyen ritimlerde yer alan genlerin ekspresyonunu bozduğunu göstermektedir. Bu değişiklikler, Smith-Magenis sendromunda ortaya çıkan uyku bozukluklarını açıklayabilir. RAI1 geninin bir kopyasının kaybının, bu durumla ilişkili diğer fiziksel, zihinsel ve davranışsal sorunlara nasıl yol açtığı belirsizdir. Silinen bölgedeki diğer genlerin kaybının da belirti ve semptomları etkilemesi muhtemeldir; bu genlerin rolü üzerinde çalışılmaktadır.

P12-11.2 olarak adlandırılan bir bölgede küçük bir kromozom 17 parçasının kopyalanması, Yuan-Harel-Lupski (YUHAL) Sendromu’na neden olabilir; bu, Potocki-Lupski Sendromu’nda ve CMT1A’da olanlara benzer çoklu nörolojik problemlerle karakterize edilir. YUHAL Sendromu’nda, çoğaltılmış segmentin boyutu yaklaşık 3 Mb ila yaklaşık 20 Mb arasında değişir ve her zaman RAI1 ve PMP22 genlerini içerir; ayrıca ek genler de içerebilir. YUHAL Sendromu’nun gecikmiş gelişim ve davranış sorunları gibi bazı özellikleri, muhtemelen RAI1 geninin fazladan bir kopyasından kaynaklanmaktadır. Kas zayıflığı ve alt bacaklarda ve ayaklarda dokunma, ısı ve soğuğa karşı azalmış duyarlılık gibi diğer özellikler, muhtemelen PMP22 geninin kopyalanmasından kaynaklanmaktadır.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: Yuan-Harel-Lupski Sendromu (YUHAL)

Kromozom 17, sayısındaki veya yapısındaki diğer değişikliklerin, zihinsel engellilik, gecikmiş gelişim, karakteristik yüz özellikleri, zayıf kas tonusu (hipotoni) ve kısa boy gibi çeşitli etkileri olabilir. Bu değişiklikler, her hücrede fazladan bir kromozom 17 parçası (Kısmi Trizomi 17), her hücrede eksik bir kromozom parçası (Kısmi Monozomi 17) ve halka kromozom 17 adı verilen dairesel bir yapı içerir. Halka kromozomları, bir kromozom kırıldığında meydana gelir. iki yerde ve kromozom kollarının uçları birbirine kaynaşarak dairesel bir yapı oluşturur.

Kromozom 17’deki değişiklikler, birkaç ek kanser türünde tanımlanmıştır. Bu genetik değişiklikler somatiktir, yani bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca belirli hücrelerde bulunur. İzokromozom 17q olarak adlandırılan belirli bir kromozomal anormallik, bazı kanserlerde sıklıkla görülür. Kromozom 17’nin bu anormal versiyonu, bir uzun kol ve bir kısa (p) kol yerine iki uzun (q) kola sahiptir. Sonuç olarak, kromozomda bazı genlerin fazladan bir kopyası vardır ve diğer genlerin kopyaları eksiktir.

Bir izokromozom 17q, genellikle Kronik Miyeloid Lösemi (CML) adı verilen kan oluşturan doku kanserinde bulunur. Medulloblastoma adı verilen bir tür beyin tümörü ve ilkel nöroektodermal tümörler olarak bilinen beyin ve omurilik tümörleri dahil olmak üzere bazı katı tümörlerde de tanımlanmıştır. Bir izokromozom 17q muhtemelen bu kanserlerin hem gelişiminde hem de ilerlemesinde rol oynasa da, kanser büyümesiyle ilgili spesifik genetik değişiklikler bilinmemektedir.

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/17/

Görsel Kaynak: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/ef/Human_male_karyotype_high_resolution_-_Chromosome_17.png

Editör: Meryem GÖKOĞLU