Yuan Harel Lupski (YUHAL) Sendromu

İçindekiler

Tanım

Yuan Harel Lupski (YUHAL) sendromu diğer iki, Potocki-Lupski sendromu ve tip 1A Chorcot-Marie-Tooht hastalıklarının ortak özelliklerini taşıyan nadir, nörolojik bir hastalıktır.

YUHAL sendromunun ilk belirtileri bebeklik-çocukluk döneminde başlar. YUHAL sendromlu çocukların kas elastikiyeti genellikle beslenme problemlerine yol açabilecek şekilde zayıftır (hipotemi). İstedikleri oranda kilo alamazlar ve gelişemezler. YUHAL sendromlu bebekler ve çocukların yürüme gibi motor becerileri, konuşma ve dil becerileri dahil olmak üzere gelişimleri gecikmiştir. YUHAL sendromu ayrıca davranışsal zorluklar ile bağlantılıdır. Etkilenmiş insanların çoğu, uyku esnasında nefesin kesilmesi (uyku apnesi), uykuya dalmakta güçlük ve uyuyamama gibi sorunlara sahiptirler. YUHAL sendromuna sahip insanlar, gözlerinin karşılıklı köşelerinin düşük olması (aşağı eğimli palpebral çatlaklar), üçgensel yüz (Görsel 1), aynı yöne bakmayan gözler (şaşılık) dahil olmak üzere hemen göze çarpmayan yüz özelliklerine sahiptir. Bu belirtiler, Potocki-Lupski sendromuyla benzerdir.

Yuan Harel Lupski sendromunun diğer belirtileri, çocukluk döneminde, beyin ve omuriliği kaslara ve dokunma, acı veya ısı gibi duyumları algılayan duyu hücrelerine bağlayan çevresel sinir hücrelerinin hasarı ile başlar. Çevresel sinirlerin hasar görmesi, bacaklardaki kasların zayıflaması ve algıları düşmesine yol açabilir. YUHAL sendromlu çocuklar özellikle alt bacakta alışılmadık yürüme stiline yol açan kas zayıflığı geliştirirler. Hastalıktan etkilenen bazı insanlar, yassı ayaklılık (pes planus) (Görsel 2), yüksek kemerli ayaklar (pes cavus) (Görsel 3), aşağı ve yukarı dönen ayaklar (Görsel 4) gibi ayak anormalliklerine sahiptir. Ayrıca, ayaklarda ve alt bacaklarda azalan refleksler, dokunma, sıcak ve soğuk gibi hassasiyetlerin azalmasını deneyimleyebilirler. YUHAL sendromunda genellikle bu özelliklerin 5 yaşından önce ortaya çıkmasına rağmen, benzer özellikler Tip 1A Charcot-Marie-Tooth sendromunda da görülür.

Kalp ve böbrekler gibi diğer organların anormal gelişimleri de YUHAL sendromunda meydana gelebilir.

Sıklık

Yuan Harel Lupski sendromunun tekrarlanma sıklığı bilinmemektedir. Tıp literatüründe 20’den fazla vaka tanımlanmıştır.

Nedenler

Yuan Harel Lupski sendromu, her hücredeki kromozom 17’nin fazladan bir kopyasının (duplikasyon) (Görsel 5) olmasının sonucudur. Duplikasyon, kromozomun kısa (p) kolunda 17p12-17p11.2 olarak belirlenen bölgede meydana gelir. Kopyalanan bölüm boyut olarak yaklaşık 3.2 milyon DNA yapı taşından (3.2 megabaz veya 3.2Mb olarak yazılabilir) 19.7 Mb DNA yapı taşına kadar dizilebilir.

Kopyalanmış bölge her zaman RAI1 ve PMP22 genlerini içerir. Araştırmacılar, bu iki genin ekstra kopyasının olmasının Yuan Harel Lupski sendromunun temelini oluşturduğuna inanmaktadırlar.

RAI1 geni, diğer genlerin aktivasyonunu düzenlemeye yardımcı olan proteinin üretilmesi emrini verir. RAI1 proteini tarafından düzenlenen genlerin bir çoğu belirlenmese de, bu protein uyku döngüsünü düzenlenmesinde, yüz ve kafadaki kemiklerin (kronofasiyal kemikler) ve beynin gelişiminde rol oynadığı görülmüştür. Araştırmalar, bu geni içeren duplikasyonların beyin, kranofasiyal gelişimi ve uyku-uyanıklık döngüsünü etkileyen genin ekpresyonunu bozan normalden fazla miktarda RAI1 proteinine yol açtığını destekliyorlar. Aşırı RAI1 geni, uyku ve beslenme problemlerine, gelişmenin gecikmesine, davranışsal bozukluklara ve Yuan Harel Lupski sendromlu insanların yüz problemlerine sebep olabilir. RAI1 genini içeren fakat PMP22 genini içermeyen duplikasyonlar, aynı özellikleri paylaşan Podocki-Lupski sendromuna neden olur.

PMP22 geni, miyelinin (Görsel 6) bir bileşeni olan, sinir hücrelerinin ve sinir uyarılarını kaplayan bir proteinin üretilmesi emrini verir. PMP22 proteininin aşırı üretimine yol açan PMP22 geni olduğu düşünülmektedir. Çok fazla PMP22 proteini, düzgün çalışan hücreleri istila edebilir, işlevsiz proteinlerin çoğalmasına yol açabilir. Bu çoğalma, miyelinin oluşumunu zedeleyebilir. İşlevsel PMP22 proteinin eksikliği, miyelinin dayanıksızlığına ve kaybına yol açar (demiyelinizasyon). Demiyelinizasyon, çevresel sinir hücrelerinin hareket için kasları aktive etme veya duyulardan beyne bilgi aktarım yeteneğini azaltır. Sonuç olarak, PMP22 geninin kopyasına sahip insanlar, kas zayıflığı ve sıcak ve soğuğa dokunma hassasiyeti geliştirir. PMP22 genini içeren fakat RAI1 genini içermeyen duplikasyonlar, kas zayıflığı ve hissizlik gibi benzer özelliklerle nitelendirilmiş Tip 1A Charcot-Marie-Tooth hastalığına sebep olur.

Kalıtım Modeli

Yuan Harel Lupski sendromu, kalıtımın otozomal dominant modelini (Görsel 7) takip eder, yani her hücredeki kromozom duplikasyonunda bir kopyası olması hastalık için yeterlidir. Bu hastalığın çoğu vakası, üreme hücrelerinin (yumurta ve sperm) oluşumunda meydana gelen veya erken embriyonik gelişimde ortaya çıkan yeni duplikasyonların (de novo) sonucudur. Bu vakalar, ailelerinde bu hastalığının geçmişi olmayan insanlarda meydana gelir.