HNF1A Geni Nedir?

İçindekiler

HNF1A Geni: HNF1 Homeobox A

Normal Fonksiyon

HNF1A geni “hepatosit nükleer faktör-1 alfa (HNF-1α)” proteininin sentezlenmesi için gereken genetik bilgiyi bulundurur. HNF-1α proteini, DNA’nın belirli bir kısmına yapışıp (bağlanıp) belirli genlerin aktivitesini kontrol etmeye yardım etmesi anlamına gelen, transkripsiyon faktörü olarak davranır. Bu protein bazı doku ve organlarda bulunurken, özellikle pankreas ve karaciğerde önemli olduğu gözlemlenmiştir.

HNF-1α proteinin gen aktivitesinin regülasyonu pankreastaki beta hücrelerinin gelişimi ve büyümesi için kritik bir rol üstlenir. Beta hücreleri insülin hormonunu üretir ve salgılar. İnsülin kan şekeri seviyelerini, ne kadar şekerin (glukoz halinde) enerji olarak kullanması için kan dolaşımından hücrelere gideceğini regüle etmekte yardımcı olur. HNF-1α proteini aynı zamanda karaciğeri gelişimde rol alan genleri kontrol eder. Hücrelerin büyümesinin ve yaşamasının regülasyonunu yapan genleri kontrol ederek, HNF-1α proteini tümör engelleyici olarak rol oynadığı düşünülmektedir. Bu durum hücrelerin çok hızlı veya kontrolsüz şekilde büyümesini ve bölünmesini engellemeye yardım etmesi anlamına gelir.

HNF-1α proteinin yapısına, fonksiyonlarını yerine getirmesine yardımcı olan, birkaç önemli bölge dahil olmaktadır. Bu bölgelerden birinin adı ikizleşme alanıdır ve protein etkileşimleri için kritiktir. Bu bölge HNF-1α proteinlerinin birbiriyle veya benzer yapıya sahip başka proteinlerle etkileşerek, transkripsiyon faktörü fonksiyonu bulunan, iki protein (dimer) yapısı oluşturmasına izin verir. DNA bağlanma alanı olarak bilinen, bir başka bölge belirli DNA kısımlarına bağlanır ve dimerin gen aktivitesini kontrol etmesine izin verir.

Genetik Değişikliklere Bağlı Sağlık Koşulları

Gençlerin Olgunluk Başlangıçlı Diyabeti

HNF1A genindeki mutasyon, anormal derecede yüksek kan şekeri seviyeleri ile tanımlanan bir grup hastalık olan, gençlerin olgunluğunda başlayan diyabete (MODY) sebep olur. Bu diyabet türü genelde 30 yaşın öncesinde ortaya çıkar. HNF1A gen mutasyonları MODY’nin en yaygın çeşidi olan HNF1A-MODY (MODY3 olarak da bilinir) hastalığına sebep olur. Erken belirtiler yüksek kan şekerinden kaynaklanır ve sık idrara çıkma (poliüri), aşırı susama (polidipsi), bitkinlik, bulanık görme, kilo kaybı ve devamlı deri enfeksiyonlarını da içerir. Zaman içerisinde kontrolsüz yüksek kan şekeri, göz ve böbrek sorunlarına sebep olabilir.

HNF1A-MODY’e sebep olan HNF1A geni mutasyonları her hücredeki genin iki kopyasından birinde gerçekleşir. Bu mutasyonlar HNF-1α proteininin normal bir şekilde fonksiyonunu yerine getirmesine karşı gelen bir şekilde değişmesiyle sonuçlanır.

Bazı değişimler HNF-1α proteinin dimerler oluşturmasını engeller; diğerleri de proteinin hücre çekirdeğine girmesini ve DNA ile etkileşmesini engeller; yine de diğerleri transkripsiyon faktörünün DNA’ya bağlanıp gen aktivitesini kontrol etmesini engeller. Bu değişimler, hücrelerdeki gen aktivitesini değiştirerek, transkripsiyonu yarıda keser. Sonuç olarak beta hücrelerinin gelişimi ve fonksiyonunu yerine getirmesi hasar görür.

Kandaki şekere tepki olan insülin üretiminde hücreler normalden daha az yeterlilik gösterir ve bu durum da kan şekerinin kontrol edilemediği anlamına gelir. Yüksek kan şekeri sonuçları MODY’nin belirti ve semptomlarıdır.

Nadir de olsa HNF1A-MODY hastalığı bulunan kişilerde, hepatosellüler adenom adı verilen, bir veya daha fazla kanser olmayan (iyi huylu) karaciğer tümörü gözlemlenir. Bu kişilerde karaciğerdeki HNF1A geninin ikinci kopyasında bir mutasyon ortaya çıkar. Somatik mutasyon adı verilen bu ikinci mutasyon kalıtsal değildir. Mutasyonun nasıl karaciğer hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve tümör oluşturmasına sebep olduğu bilinmemektedir.

Konjenital Hiperinsülinizm

Tip 1 Diyabet

Diğer Hastalıklar

HNF1A-MODY hastalığı bulunmayan insanlarda “Hepatosellüler adenom” ortaya çıkabilmektedir. Bu kişilerde tümör, HNF1A geninin iki kopyasında da bulunan somatik mutasyonla alakalıdır. Nadiren görünse de hepatosellüler adenom erkeklerden daha çok kadınlarda ortaya çıkar ve etkilenen çoğu kişide bir tümör gelişim gösterir.

HNF1A mutasyonlu hepatosellüler adenom (H-HCA olarak da bilinmektedir) bu tür, karaciğer tümörlerinin %30-40’ını kapsar. Bu tür tümöre sebep olan HNF1A gen mutasyonları, HNF-1α proteininin etkilenen karaciğer hücrelerinde fonksiyonunu ortadan kaldırır ya da azaltır. HNF-1α fonksiyonunun eksikliğinin nasıl hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve tümör oluşturmasına sebep olduğu bilinmemektedir.