Cowden Sendromu

İçindekiler

Tanım

Cowden sendromu, çoklu, kansersiz, tümöre benzeyen, hamartom adı verilen ve bazı kanserlere dönüşebilme riski yüksek olan oluşumlar ile nitelendirilen bir genetik hastalıktır.

Cowden sendromuna sahip olan kişilerin neredeyse hepsinde hamartom gelişimi gözlenir. Bu oluşumlar en sık deride ve mukus membranında (ağız ve burun içerisinde) bulunurlar, ancak bağırsak ve vücudun diğer bölgelerinde de meydana gelebilirler. Derideki ve mukus membranındaki hamartom oluşumları genelde kişinin yirmili yaşlarının sonunda ortaya çıkar.

Cowden sendromu, özellikle göğüsteki, boyunun alt kısmında bulunan bir bez olan tiroitteki ve uterusun iç tabakasındaki kanserler olmak üzere, çeşitli kanserlerin oluşum riskinin artmasıyla bağlantılıdır. Cowden sendromu bulunan kişilerde tespit edilen diğer kanser çeşitleri böbrek kanseri, kalın bağırsak kanseri ve melanom adı verilen ciddi bir deri kanseri çeşidini içerir. Genel popülasyona kıyasla, Cowden sendromu bulunan kişilerde bu kanserler erken yaşta, genelde otuzlu veya kırklı yaşlarının başında gelişir. Bu kişiler aynı zamanda genel popülasyona kıyasla hayatlarında birden fazla kansere yakalanmaya daha yatkındır. Diğer göğüs, tiroit ve endodont hastalıkları Cowden sendromunda sıklıkla görülür. Ek belirti ve semptomlar arasında büyümüş kafa (makrosefali) ve nadir görülen, Lhermitte-Duclose adı verilen kansersiz bir beyin tümörü bulunur. Etkilenen kişilerin düşük bir yüzdesinde gelişme geriliği, zeka engeli, veya iletişimi ve sosyal etkileşimi etkileyen, otizm spektrum bozukluğu bulunur.

Bazı kişiler Cowden sendromu teşhisi için bulunan sıkı kriterlere uymaz ama bu hastalığın bazı karakteristik özelliklerine, özellikle kanser, sahiptirler. Bu kişiler bazen Cowden benzeri sendroma sahip olarak nitelendirilir. Hem Cowden hem de Cowden benzeri sendromlar aynı gendeki mutasyon sebebiyle ortaya çıkar.

Cowden sendromu özellikleri, Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu özellikleri ile çakışır. Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromuna sahip kişilerde de hamartom ve kansersiz tümör gelişimi gözlemlenir. Cowden sendromuna sahip bazı kişilerin akrabalarına Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu konmuş, etkilenen diğer kişiler de iki hastalığın da karakteristik özelliklerine sahiptir. Bu benzerliklerden yola çıkarak, araştırmacılar Cowden sendromunun ve Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromunun, iki ayrı hastalık yerine, PTEN hamartoma tümör sendromu (bu hastalığın genetik sebebi dolayısıyla isimlendirilmiştir) olarak bilinen çakışan özellikler spektrumunu temsil etmesini önermişlerdir.

Sıklık

Cowden sendromunun yaygınlığı bilinmemesine rağmen, araştırmacılar yaklaşık 200,000’de 1 kişiyi etkilediğini düşünmektedirler.

Nedenler

PTEN, KLLN veya WWP1 genlerindeki değişikliler, Cowden veya Cowden benzeri sendromlarına sahip kişileri tespit etmek için yaygındır.

Cowden sendromuna sahip kişilerin %25’i ve Cowden benzeri sendroma sahip kişilerin düşük bir yüzdesi PTEN genindeki mutasyonlar sonunda oluşur. PTEN geninde üretilen protein, genelde hücrelerin büyümesini ve kontrolsüz ve çok hızlı bir şekilde bölünmesini engellediği anlamına gelen, tümör bastırıcıdır. PTEN genindeki mutasyonlar, PTEN proteinin hücre proliferasyonunu etkili bir şekilde düzenlemesini engeller ve böylece kontrol dışı hücre bölünmesi ve hamartomlar ve kanserli tümörler oluşumuna sebep olur. PTEN geninin hücre içinde büyük ihtimalle başka işlevleri bulunur ancak bu gendeki mutasyonların Cowden sendromunun başka hangi özelliğinde, örnek olarak makrosefali ve zeka engeli, rol oynadığını belirlemek için araştırma gereklidir.

Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendrom nadiren KLLN genindeki değişiklikler sonucu oluşur. Bu gen killin adı verilen bir proteinin yapımı için talimatlar içerir. PTEN geninde üretilen protein gibi, killin muhtemelen tümör bastırıcı olarak çalışır. Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendroma sebep olan bu genetik değişiklik killin proteininin üretiminde azalmaya sebep olur. Düşük killin miktarı anormal hücrelerin hayatta kalıp biçimsiz üremeye izin verebilir, bu durum da tümör oluşumlarına yol açar.

Cowden sendromuna ve Cowden benzeri sendroma sahip kişilerin düşük bir yüzdesi WWP1 genindeki çeşitliliklerle alakalıdır. WWP1 geni, hücre içerisinde diğer proteinleri bölmek (indirgemek) için hedefleme sürecinde yer alan bir proteini üretmek için talimatlar içerir. Bu süreçte WWP1 geni PTEN proteinine bağlanır ve böylece PTEN’in işlevini bozar. WWP1 geni varyantları “işlev kazanımı” olarak betimlenir çünkü WWP1 proteininin aktivitesini arttırdığı görülmüştür. Araştırmalar, değişen proteinin PTEN proteinine normalden daha kolaylıkla bağlandığını önermiştir. Fazla bağlanma PTEN’in tümör bastırıcılığını zayıflatarak hücrelerin kontrolsüz üremesine ve tümörlerin oluşmasına sebep olmasına izin verir.

Başka genlerdeki mutasyonlar Cowden sendromuna ve Cowden benzeri sendroma çok düşük yüzde ile sebep olur. Diğer durumlarda genetik sebep bilinmemektedir.

Kalıtım Modeli

Cowden sendromu ve benzeri otozomal baskın şekilde kalıtılmaktadır. Bu durum değişen genin her hücredeki bir kopyası hastalığa sebep olmaya yeterlidir ve kanserin oluşma riskini arttırır. Bazı durumlarda, etkilenen kişi mutasyonu bir etkilenen ebeveynden kalıtılabilir. Diğer durumlar gendeki yeni mutasyonlar sonucu oluşabilir. Bu durumlar, ailesinde bu hastalıkla ilgili bir geçmişi olmayan kişilerde görülür.