Alper Demirezen Giriş
Birmingham Üniversitesi’nden araştırmacı bilim insanı olan Ph.D Susan Bellis, yaklaşık olarak yirmi yıldır protein moleküllerine eklediği sialik asitin kanser direncini ve onkojenisiteyi nasıl arttırdığını araştırmaktadır.
Sialik asidi hedef glikoproteinlere transferini sağlayan enzim ST6Gal-I molekülüdür ve akabinde kanser araştırmalarında oldukça ilgi görmektedir. ST6Gal-I enzim molekülü; meme kanseri, gliomalar, pankreas kanseri, prostat kanseri ve yumurtalık kanserinde yukarı regüle edilmektedir ve tümörün ilerlemesinde ve metastazında esas işlev görmektedir.
Metastaz, bir hücrede veya lokasyonda meydana gelen tümörün başka bir dokuya yayılmasını ve ifade eder veya ikincil kanser olarak da ifade edilmektedir. Hücreler kendilerini hücre adezyon mekanizması ile hareket ettirmektedirler. Hücre zarındaki küçük çapalar olarak da nitelendirilen protein yapılı integrinler hücrenin hareket etmesini sağlayarak başka bir yüzeye hücreyi tutundurabilirler. Hücrenin kendisinde ihtiva olan hücre iskeleti sistemi yeni integrin molekülleri oluşturarak hücrenin ön tarafını ileri doğru iter arkada var olan çapalar da serbest kalmaktadır. Bu tür hücre hareketliliği embriyogenez, gelişme ve yara iyileşmesi gibi proseslerde hayati öneme sahip olmaktadır. Ancak kanserojenez, tümörogenez ve onkogenezde hücre göçü ölümcül olabilmektedir.
UAB’den araştırmacı bilim insanı Alexa Mattheyses, hücre mekaniğini test etmek ve bunu incelemek için bir integrin kimyasal molekülünü gösteren ve lamel yüzeyine bağlı kalan DNA bağlama gerilim ölçer problarından yararlanmıştır. Herhangi bir hücre gerilim sondasına ve kuvvetine maruz kaldığı zaman çift zincirli DNA molekülleri ayrılır. Mattheyses, ayrılan bu çift zincir DNA moleküllerini gelişmiş floresan mikroskobu ile incelemiştir. Bundan tam iki yıl önce araştırmacı bilim insanı Alexa Mattheyses, laboratuvardaki çalışmalarında epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) veya ligandının aktivasyonu sonrasında, integrin kuvvetlerini modüle ettiğini ve integrin gerilimi ve fokal adezyon oluşumu için mekanik eşiği zayıflattığını ortaya koymuştur. Fokus hücre mekanikleri, hücre dışı matriste ihtiva olan çapalardır. Bununla birlikte mekanik kuvvetin ve regülatif sinyal moleküllerinin iletildiği kısımdır. EGFR gibi bir hücre yüzeyi reseptörü, harici ligandından hücrenin iç kısmına bir sinyal transferi etmektedir.
Mattheyses, sialilasyonun var olan fonksiyonu ve ST6Gal-I enzim ekspresyonunun prognostik değeri değerlendirildiğinde, ST6Gal-I vasıtalı sialilasyonun hücre mekaniğini nasıl farklı hale getirdiğini daha iyi idrak edilmesi için, yeni bir kanser tedavisi seçeneğine yol açabileceğini ifade etmiştir. Elde edilen somut sonuçlara göre, kanser yapıcı mekanik sinyal yolağındaki potansiyel değeri iyileştirici bir hedef olarak gösterirken, alandaki mekanik boşluğu kapatmaya yardımcı olabileceğini de vurgulamıştır.
Mattheyses klinik açıdan, artış gösteren glikoprotein sialilasyonu, kanser yapıcı ajanlar ile ilişkilendirilmiştir ve ST6Gal-I, kendini yenileme, metastaz, proliferatif potansiyel ve apoptoza direnç kansere neden olan durumlara yol açtığını da söylemektedir. Hücrelerde ve dokularda meydana gelen kötü kanser ve metastaza neden olmaktadır. Bu faktörlerin altında yatan moleküler mekanizmalar net bir şekilde bilinmemektedir.
EGFR çalışmalarının daha da detaylandırılması için bilim insanları Mattheyses ve Bellis laboratuvarda yürüttükleri çalışmalarında EGFR’ye sialik asit ekleyerek hücre mekaniği üzerindeki etkisini incelemişlerdir. Journal of Biological Chemistry dergisinde yayımlanan bu çalışmada bilim insanları üç tip insan kanseri üzerinde çalışmışlardır. EGFR üzerinde siyalilasyon yapan araştırmacılar elde ettikleri bulgularında ST6Gal-I enziminin hücre mekaniğini modüle ettiğini ve kanser hücrelerinin istilasını arttırdığını gözlemlemişlerdir.
Araştırmacı bilim insanları elde ettikleri bulgulardan hareket ederek kanser iyileştirici yelpazesine bir alternatif olacağı çıkarımında bulunmuşlardır. Bilim insanlarının ulaştıkları sonuçlara göre onkojenik mekanik sinyal yolağındaki potansiyel değer iyileştirici hedef olarak gösterilmektedir.
Alexa Mattheyses klinik araştırmalarında artan glikoprotein siyalilasyonunu kanser edici faktörler olarak değerlendirmiş ayrıca ST6Gal-I aracılı modülasyonun kanser hücrelerinde kendini yenileme, metastaz, prognoz, potansiyel proliferasyon ve apoptoza direnç gibi kansere ait özelliklerini de teşvik ettiğini gözlemlemiştir. Hücre ve dokularda meydana gelen bariz değişiklikler maligniteye ve metastaz sebebiyet vermektedir ancak bunun altında yatan mekanizmalar, net bir şekilde bilinmemekle beraber aydınlatılamamıştır.
UAB araştırmacı bilim insanları, çalışmalarında primat böbrek hücrelerini ve üç tip insan kanser hücresinden yararlanmışlardır. ST6Gal-I enziminin çok az olduğu veya hiç olmadığı hücrelerde, enzimi hücrelere ifade ettiler ve yüksek ekspresyona maruz bıraktılar. ST6Gal-I enzimi ifade eden hücrelerde ifadesini indirgediler. Ardından, DNA gerilim ölçer bağları ve gelişmiş floresan mikroskobu kullanarak aşırı eksprese eden ve zayıf eksprese eden hücreleri mukayese ettiler.
ST6Gal-I enziminin yüksek ifade edilmesi, aktive edilmiş EGFR’ye bağlı bir şekilde hücre yayılmasını ve fokal yapışma olgunlaşmasını desteklediğini gözlemlemişlerdir. DNA bağları tarafından bildirildiği üzere hücrelerin uyguladıkları kuvvetler ile, ST6Gal-I enziminin aşırı ifade edilmesini integrin protein molekülleri tarafından artan gerilim oluşumuna yol açtığını ortaya koymuşlardır. Geleneksel kanser biyolojisi deneyleri, ST6Gal-I enziminin aşırı ifade edilmesini mekanik sinyalleşmeyi arttıran kendini yenileme, metastaz, proliferasyon ve hayatta kalma oranını arttırdığını ortaya koymuştur.
Bununla birlikte araştırmacı bilim insanları, çalışmada nicel analizi ihtiva eden hücre morfometriklerindeki mekanik sonuçları veya değişiklikleri düzenleyebilecek aşağı akışlı EGFR sinyalleme basamaklarını da irdelemişlerdir. Hücre yapışması mekaniği, integrin protein moleküllerinin gerilimi, fokal yapışma çekirdeklenmesi gibi hücrede meydana gelen olayların ERK sinyal yolağı ile bağlantılı olduğu ortaya çıkmıştır. Bir diğer unsur ise hücresel göç, metastaz, proliferasyon ve apoptoz gibi prosesler fosfoinositid 3-kinaz-Akt serin/treonin kinaz veya AKT gibi sinyalizasyon molekülleri ile regüle edilmiştir.
Bunun haricinde aşırı eksprese edilmiş ST6Gal-I enzimi EGFR’nin sürekli olarak hücre membranına tutulmasını sağlayarak, EGFR’yi hücre mekaniği için önemli regülatif fonksiyonu olduğu anlaşılmıştır.
Mattheyses;
Elde ettikleri bulgulardan yola çıkarak hücresel mekanikte regülasyon rolü olan ve EGFR sinyalizasyon yolu ile hücre hareketliliğini arttıran yeni bir siyalilasyon mekanizmasını önerilmektedir.
Kaynak: https://phys.org/news/2022-04-enzyme-st6gal-i-modulates-cell-mechanics.html
Görsel Kaynak: https://phys.org/news/2022-04-enzyme-st6gal-i-modulates-cell-mechanics.html
Editör: Doğa DEMİRBAŞ
