Büşra Gündoğdu
Giriş
Kanser; kontrolsüz hücre bölünmesi, invazyon ve hücrelerin bir orijinden vücudun farklı yerlerine yayılması (metastaz) ile karakterize, somatik bir genetik hastalıktır. Kanser multifaktöryeldir. %10-15’lik bir kısmının kalıtsal olduğu düşünülmekle beraber, %85-90’lık kısmı DNA’nın farklı mutajenlere (radyasyon, tümör virüsleri, stres, kimyasallar, ısı vb.) maruz kalması ile ortaya çıkmaktadır.
İki tür kanser hücresi tanımlanmaktadır: benign (iyi huylu) ve malign (kötü huylu) tümörler. Benign tümörler, oluştukları yerde kalarak yakın veya uzak dokulara dağılmazken malign tümörler kan ya da lenfatik sistemlerle yakın dokulara veya vücudun farklı bölümlerindeki dokulara yayılırlar yani metastaz yaparlar.
Kanser hücrelerinde gerçekleşen metastaz kanserden ölümlerin yaklaşık %90’ından sorumludur. Metastaz; invazyon, intravazasyon, dolaşım yoluyla ulaşım, ekstravazasyon, mikrometastaz ve metastatik kolonizasyon basamaklarından oluşmaktadır. Bu basamaklar invazyon-metastaz kaskadı olarak da adlandırılmaktadır.
Birincil tümör hücrelerinin invaziv özellik kazanabilmesi için epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) olarak adlandırılan bir süreç meydana gelmektedir. Embriyogenez ve yara iyileşmesi gibi durumlarda normal bir süreç olan EMT, hücre polaritesinin kaybı, epitel hücre-hücre bağlantılarının yıkımı, E-kaderin, Slug gibi epitelyal markerların down-regülasyonu ve N-kaderin gibi mezenkimal markerlerın up-regülasyonu ile karakterizedir. EMT sürecinde tümör hücreleri bazal laminayı ve lamina propiayı aşarak bağ dokuyu işgal eder.
İntravazasyon, tümör hücrelerinin kan veya lenfatik damarlara girmesi olayıdır. Bu basamakta MMP’ler kullanılır ve uPA/ uPAR sisteminin aktivasyonu gerçekleşir. Tümör hücreleri, damarın stromal yüzeyine bağlanarak anjiyogenezi VEGF, PDGF gibi anahtar moleküller ile bu yüzeyden uyarmaya başlar. Kan ve lenfatik damarlar da normalde bazal membranın stromal tarafında bulunduğundan, tümör hücreleri ihtiyaç duydukları besin ve oksijene kılcal damarlar aracılığı ile kolayca erişim sağlayabilirler.
Tümör hücrelerinin tamamı dolaşımda hayatta kalamaz, bazıları immün sistem hücrelerinin saldırısına uğrar, bir kısmı ise anoikis adı verilen bir apoptoz mekanizması ile dolaşımdan uzaklaştırılır. Metastaz oluşturabilenler ise hücre yüzeyinde bulunan integrin gibi moleküllerde bazı değişiklikler meydana getirerek anoikisden kaçarlar. Ayrıca platelet agregasyonunu uyaracak trombin, katepsin gibi moleküller salgılayarak kendiene platelet kalkanı oluşturarak immün sistemden kaçarlar. Dolaşımda sağ kalan bu tümör hücreleri doku tropizmi (belirli organlara afinite) gösterirler. Örneğin prostat kanseri genellikle kemiğe ve karaciğere yayılır.
Ektstravazasyon, tersten invazyon gibi düşünülebilir. Tümör hücreleri kan damarlarının endotel tarafına bağlanırlar ve bazal membranı geçerek organa ulaşırlar. Bunun için alternatif stratejiler kullanabilirler; damar içinde çoğalarak büyüyüp komşu damar duvarını çevreleyen endotel hücreleri, düz kas hücrelerini iterek duvarı yok edebilecekleri gibi doğrudan damar duvarına doğru da büyüyebilirler. Literatürdeki bulgular tümör hücrelerinin stromada önce inflamasyonu uyardığı ve inflamasyonu metastaz için kullandıklarını ortaya koymuştur.
Tümör hücresinin yeni dokuda kolonizasyonu (metastatik kolonizasyon) bu aşamalar içinde belki de en zor olanıdır. Çünkü yeni dokunun sahip olduğu çevre tümör hücresinin canlılığının devamına olanak tanımayabilir. Bunun önüne geçmek için ilgili dokuda tanıdık büyüme ve hayatta kalma faktörlerinin bulunması gerekir. Tümör hücreleri ilgili bölgede prolifere olacakları ‘metastatik niş‘i oluşturmak için, gerekli moleküllerin (PlGF, TGF-β, Kalprotektin vb.) up-regülasyonunu uyaracak sinyalleri salgılarlar. Metastazın gerçekleştiği bölgede mezenkimal-epitelyal dönüşüm (MET) gerçekleşir ve mikrometastazlar birikerek ve çevre dokulara yayılarak makrometastazları oluştururlar. Tümör hücreleri bulundukları bölgelerde anjiyogenez yoluyla damarlar oluşturarak ihtiyaç duydukları besin ve oksijene ulaşırlar. Yapılan çalışmalar VEGF gibi anjiyogenez uyarıcı faktörlerin aktivitesinin engellenmesi ile tümörlerin küçüldüğü gözlenmiştir.
Kaynaklar:
- https://doi.org/10.26650/experimed.2020.0003
- GÖKSU, E., KAZAN, S., ‘Metastazların Moleküler Mekanizmaları’, Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı, Antalya, Türkiye, 2017
- YOKUŞ, B., ÇAKIR, D. Ü., ‘Kanser Biyokimyası’, Dicle Üniversitesi Veterinerlik Fakülte Dergisi 2012: 1(2): 7-18
- Cooper, G. M., Hausman, R. E., HÜCRE, 7. Baskı, İzmir Tıp Kitabevi, Ekim 2016, s. 723- 732
- Pecorino, L., Molecular Biology of Cancer, 4. Baskı, Oxford University Press, s. 205-228
- Weinberg, R. A., The Biology of Cancer, Garland Sc19ience, Taylor & Francis Group, 2007, s. 587-655
Görsel Kaynaklar:
Editör: Berfin Sucu