Ailesel Torasik Aort Anevrizması ve Diseksiyonu

İçindekiler

Tanım

Ailesel torasik aort anevrizması ve diseksiyonu bir diğer ismi ile ailesel TAAD, aort damarında meydana gelen problemler ile ilişkilendirilmiş bir genetik hastalıktır. Ailesel TAAD hastalığı aortun kalbe yakın üst kısmını etki etmektedir. Aortun bu kısmı toraksta yer aldığı için torasik aort olarak isimlendirilmektedir. Kanı kalpten diğer dokulara taşıyan damarlar yani arterler de bu hastalıktan etkilenmektedir.

Ailesel TAAD durumunda aort dilatasyonu meydana gelmektedir. Aort dilatasyonu, aortun zayıfladığını ve gerilediğini izah eden bir faktördür. Aort dilatasyonu sonucu anevrizma oluşmaktadır. Anevrizma, kan damarı duvarındaki şişkinliği izah etmektedir. Bununla birlikte aort dilatasyonu aort diseksiyonuna yol açmaktadır. Aort diseksiyonu aort duvarındaki ani yırtılmaları açıklamaktadır. Aort diseksiyonu oluşması durumunda kanın tabakalar arasında düzensiz akışına sebep olmaktadır. Meydana gelen bu tip normal olmayan aortik problemler yaşamı tehdit etmektedir nitekim beyin ya da diğer hayati organlara, dokulara ya da uzuvlara kan akışı azalmaktadır. Böylece aort reptüre olur. Aort reptüresi, aortun kırılması olarak bilinmektedir.

Bu normal olmayan aortik sorunların çıkışı ve zamanlaması aile üyeleri de dahil olmak üzere farklılık göstermektedir. Çocukluk çağında meydana gelebilmektedir ya da yaşamın sonuna doğru ortaya çıkmayabilmektedir. Aort dilatasyonu ailesel TAAD’ın ilk beliren semptomudur. Ancak aort diseksiyonu bazı bireylerde çok az gelişmektedir ya da aort dilatasyonu oluşmadan meydana gelmektedir.

Aortik anevrizmaların genellikle herhangi bir semptom içermemektedir. Fakat bu anormalliklerin boyutuna, büyüme hızına ve konumuna bağlı olarak çene, boyun, göğüs veya sırtta ağrıya yol açmakla birlikte kollarda, boyunda veya başta şişme; zor veya ağrılı yutma; ses kısıklığı; nefes darlığı; hırıltı; kronik öksürük; veya kan öksürmek gibi faktörlere neden olabilmektedir. Aort diseksiyonları yapılan bilimsel ve klinik araştırmaların sonucunda elde edilen bulgulara ve gözlemlere göre şiddetli, ani göğüs veya sırt ağrısına sebep olmaktadır ve ayrıca alışılmışın dışında solgunluk, çok zayıf bir nabız, bir veya daha fazla uzuvda uyuşma veya paresteziler (karıncalanma) ya da felç ile neticelenmektedir.

Ailesel TAAD, diğer belirti ve semptomlarla ilişkilendirilmeyebilir. Bununla birlikte, etkilenen ailelerdeki bazı bireyler, Marfan sendromu veya Loeys-Dietz sendromu adı verilen ilgili durumların hafif özelliklerini taşımaktadır. Bu özellikler arasında ya belirtiler olarak gözlemlenen bulgular arasında uzun boy, ciltte çatlaklar, alışılmadık derecede geniş bir eklem hareketi aralığı yani eklem hipermobilitesi ve batık veya çıkıntılı bir göğüs yer almaktadır. Ailesel TAAD’lı bireyler nadiren olarak beyinde ya da abdominal aort bölümünde anevrizmalar geliştirmektedirler. Bazı ailesel TAAD’lı bireyler konjenital kalp anormallikleri mevcut olmaktadır. Etkilenen diğer bireylerde kasık fıtığı, skolyoz ve cildin küçük kan damarlarındaki anormalliklerin neden olduğu morumsu bir cilt rengi değişikliği olan livedo reticularis gelişmektedir. Bu şartlar genel popülasyonda yaygınlık göstermektedirler. Ailesel TAAD’ın genetik nedenine bağlı olarak, belirli ailelerde, daha küçük arterlerde kalp krizi ve felce yol açabilecek tıkanıklıklar geliştirme riski artış göstermektedir.

Sıklık

Ailesel TAAD gelişen aortik anevrizmaların ve diseksiyonların takribi olarak % 20’sinden sorumlu olmaktadır. Diğer bireyler ise aort duvarlarının yaşlanma, tütün kullanımı, yaralanma veya hastalıktan kaynaklanan hasar gibi genetik olmayan etmenlerden etkilendiği bulgulanmıştır.

Aort anevrizmaları dünya genelinde yaygınlık göstermektedir fakat aort duvarı yırtılmadığı takdirde belirti pek gözlemlenmediği için sıklığını belirlemek ya da tespit etmekte oldukça zordur. Rüptüre aort anevrizmaları ve diseksiyonlarının Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 30.000 ölüme neden olduğu düşünülmektedir.

Nedenler

Birkaç gende genetik modifikasyonlar doğrultusunda meydana gelen defektler ya da mutasyonlar, ailesel TAAD hastalığını tetiklemektedir. Ailesel TAAD’lı bireylerden yapılan genetik testler sonucundan elde edilen bulgulara göre hastalığa % 14-20 ACTA2 geninde oluşan genetik modifikasyonlar sonucu meydana gelen gen defektleri, % 2.5’inde ise TGFBR2 geninden kaynaklanan mutasyonlar tespit edilmiştir. Diğer birkaç gende meydana gelen mutasyonlar hastalığın çok küçük yüzdelik kısmını oluşturmaktadır.

ACTA2 geni, vasküler düz kas hücrelerinde ihtiva olan düz kas alfa aktin 2 (α-2) olarak isimlendirilen protein bazlı molekülün sentezi için gerekli genetik şifreler aracılığı ile talimatlar vermektedir. Vasküler düz kas hücreleri içinde yer alan düz kas α-2 aktini, kasların kasılması için gerekli olan sarkomer olarak isimlendirilen yapıların çekirdeğini oluşturmaktadırlar. Bu kasılma olayı, arterlerin içinden kan pompalanırken kasılmak yerine şeklini korumaya çalışmaktadır.

Ailesel TAAD hastalığı ile ilişkilendirilmiş genetik modifikasyonlar sonucu oluşmuş ACTA2 gen mutasyonları düz kas α-2 protein molekülünün tek bir amino asit yapı taşının değişimine neden olmaktadır. Bu nokta mutasyonu düz kasın işlevini etkileyerek sarkomerin atardamaların gerilmesini müdahale ederek etki etmektedir. Aort bu gerilmeye oldukça savunmasız bir şekilde kalmaktadır. Böylece aortun bu şekilde gerilmesi ailesel TAAD hastalığını karaterize eden aortik anevrizmalar, dilatasyon ve diseksiyonlar ile sonuçlanmaktadır.

Genetik değişiklikler bilindiği üzere mutasyonlara neden olmaktadır ve TGFBR2 gen mutasyonu da ailesel TAAD hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. TGFBR2 geni, dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) reseptörü tip 2 olarak isimlendirilen molekülün sentezi için gerekli genetik şifreler aracılığı ile talimat vermektedir. TGF-β reseptör molekülü tip 2 hücreler arası sinyalizasyon mekanizmasında önemli işleve sahiptir. Sinyal iletim işleyişinde hücre yüzeyinde bulunan TGF-β reseptör molekülü tip 2 dışarıdan aldığı kimyasal ligand sinyal moleküllerini hücreye aktarmaktadır. Sinyalizasyon mekanizmasında dışarıdaki ortam içerideki ortamın işleyişini de etki etmektedir. TGF-β reseptör molekülü tip 2 hücrelerin sağkalımını, işleyişini, proliferasyonunu, gelişmesini, büyümesini ve farklılaşmasını hücresel regülasyon ile kontrol etmektedir. Ayrıca hücre dışı matrisin oluşumunda da görev almaktadır.

TGFBR2 gen mutasyonları TGF-β reseptör molekülü tip 2 yapısal morfolojisinde değişikliklere neden olmaktadır bunun sonucunda ise hücre sinyal yolağı iletiminde işleyiş bozuklukları meydana gelmektedir. Bozulan yapısal morfoloji doğrultusunda hücresel regülasyon devre dışı kalabilmektedir ya da işlevi azalabilmektedir. Bu değişikliklerin ailesel TAAD ile ilişkili spesifik aort anormalliklerine nasıl sebep olduğu net bir şekilde bilinmemektedir.

Tanımlanmamış diğer bazı genler de ailesel TAAD ile ilişki kurulmuştur.

Kalıtım Modeli

Ailesel TAAD otozomal dominant kalıtım modeline sahiptir. Otozomal dominant kalıtım modeline hastalıklarda, hastalığı tetikleyen ilgili mutajenik genin tek bir kopyası hastalığın oluşması için yeterli olmaktadır. Etkilenen bireylerin ebeveynlerinden bir tane etkilenmektedir. Ayrıca etkilenen bireyler geni miras aldıklarında aort anormallikleri meydana gelmeyebilir ve bu duruma da azaltılmış penetrasyon denmektedir.