Otozomal Dominant Hipokalsemi

İçindekiler

Tanım

Hipokalsemi kandaki düşük kalsiyum seviyesi ile karakterize bir hastalıktır. Etkilenen bireylerin kanlarında diğer moleküllerin dengesiz yoğunluğu olabilir. Bu dengesiz yoğunluklarda hiperfosfatemi olarak adlandırılan kanda fosfat konsantrasyonunun çok olması ya da hipomagnezemi olarak bilinen kandaki magnezyum konsantrasyonunun az olması görülebilir. Bu hastalığa sahip olan bireylerin bazılarında ise paratiroid hormonu seviyesinin düşüktür. Bu hormon kandaki kalsiyum seviyelerinin düzenlenmesinde etkili bir hormondur. Vücutta kalsiyum ve diğer moleküllerin anormal seviyeleri çeşitli belirti ve semptoma neden olmaktadır. Buna rağmen etkilenen bireylerin yarısında herhangi bir sağlık sorunu görülmemektedir.

Hastalığın en yaygın özellikleri; karpopedal spazmlar olarak adlandırılan ellerde ve ayaklarda kas spazmları, kas krampları, karıncalanma/karıncalanma hissi ya da nöromüsküler sinirlilik olarak adlandırılan vücudun çeşitli yerlerinde sinir ve kasların seğirmesi. Daha fazla etkilenen bireyler çocukluk veya bebeklik dönemlerinde nöbetler geçirirler. Bu belirtiler bazen sadece hastalık ya da ateş olma durumunda ortaya çıkmaktadır.

Bu hastalığa sahip bireylerin bazılarında ise hiperkalsiüri olarak adlandırılan idrarlarında yüksek konsatrasyonda kalsiyum bulunma durumu görülmektedir. Bu bireylerde idrarlarındaki yüksek kalsiyum miktarına bağlı olarak nefrolitiazis adı verilen böbrek taşı oluşumu veya nefrokalsinoz adı verilen böbreklerde aşı miktarda kalsiyum birikmesi durumu görülmektedir. Böbreklerdeki aşırı kalsiyum birikimine bağlı olarak ortaya çıkan bu durumlar böbreklere zarar verebilir ve böbreklerin işlevini bozabilirler. Bazı bireylerde ise beyinde hareketi kontrol etmeye yardımcı olan bazal ganglion adı verilen yapılarda anormal derece kalsiyum birikimleri de görülmektedir.

Şiddetli şekilde etkilenen bireylerin az bir kısmında hipokalseminin yanında Bartter sendromu olarak bilinen bir başka böbrek bozukluğunun da özellikleri görülmektedir. Bu özellikler arasında potasyum ve magnezyum eksikliği ve aldosteron hormonunun kandaki birikimi de sayılabilir. Moleküllerin anormal dengesi kan pH’ını yükseltebilir. Bazen bu iki rahatsızlığın özelliklerinin kombinasyonu Bartter sendromu tip V birlikte otozomal dominant hipokalsemi olarak adlandırılır.

Genetik nedenleri ile ayırt edilebilen 2 çeşit otozomal dominant hipokalsemi vardır. Bu iki hastalığın belirti ve semptomları genel olarak aynıdır.

Sıklık

Yaygınlığı bilinmeyen bir hastalıktır. Genellikle hastalığa ait belirti ve semptomlar olmadığı için muhtemelen yetersiz teşhis edilir.

Nedenler

Öncelikli olarak CASR genindeki mutasyonların sebep olduğu bir hastalıktır ve bu durumlar tip1 olarak bilinir. Tip2 olarak bilinen durum ise daha azdır ve bu durumun sebebi ise GNA11 genindeki mutasyonlardır. Bu iki genden üretilen proteinler beraber çalışarak kandaki kalsiyum miktarının düzenlenmesinde görev alırlar.

CASR geni CaSR(calsium-sensing receptor) proteinin yapımı için talimar verir. CaSR proteini kandaki kalsiyum miktarını izleyen ve düzenleyen proteindir. Kandaki kalsiyum molekülleri de bu proteine bağlanırlar. Gα11, GNA11 geninden üretilir ve CaSR ile çalışan bir sinyal proteinin bir bileşenidir. Kalsiyum konsantrasyonu belirli bir seviyeye ulaştığında, CaSR Gα11’i kandaki kalsiyum miktarını arttıran süreci bloke etmek için gerekli sinyali göndermesi için uyarır.

CASR ve GNA11 genlerindeki mutasyonlar ilgili proteinlerin aşırı aktivitesine neden olmaktadır. Değiştirilmiş CaSR proteininin kalsiyuma karşı hassasiyeti artmıştır. Bu durumda düşük kalsiyum seviyesinde bile CaSR proteini tetiklenir ve Gα11 sinyalini uyarır. Benzer şekilde değiştirilmiş olan Gα11 proteini de kandaki seviyeleri düşün olsa bile kalsiyum artışını engellemek için sinyal yollamaya devam eder. Sonuç olarak kandaki kalsiyum seviyesi düşük kalır ve bu durum da hipokalsemiye neden olur. Kalsiyum molekülü kas hareketlerinin kontrolünde önemli rol oynamaktadır. Bu molekülün birikimi kaslarda krampların olmasına ve kasların seğirmesine neden olmaktadır. Kalsiyum miktarını arttıran süreçlerin bozulması, fosfat ve magnezyum gibi diğer moleküllerin de normal bir şeklide düzenlenmesini bozabilir. Bu duruma bağlı olarak da diğer otozomal dominant hipokalsemi belirtileri açığa çıkabilir. Yapılan araştırmalar kandaki kalsiyum miktarının düşmesine bağlı olarak semptomların şiddetlendiği göstermiştir.

Kalıtım Modeli

Otozomal baskın olarak aktarılan bir hastalıktır. Otozomal baskın olma durumda ise hastalığın ortaya çıkabilmesi için her bir hücrede mutasyona uğramış olan genin birer kopyasının bulunmasının yeterli olması durumudur.

Birçok durumda etkilen birey mutasyonlu kopyası bir ebeveyninden almaktadır. Hastalığın sebebi olan mutasyonlu genin ebeveynlerden aktarılmadan yeni bir mutasyon ile ortaya çıktığı, hastalığa sahip olan bireylerin sadece az bir kısmında görülmektedir.