Otozomal Baskın Hiper-IgE Sendromu

İçindekiler

Tanım

Otozomal baskın hiper-immünoglobulin E (IgE) sendromu (AD-HIES), eskiden Job sendromu olarak bilinir, birçok vücut sistemini, özellikle bağışıklık (immün) sistemi etkileyen bir durumdur. Bu duruma sahip kişilerde tekrarlayan enfeksiyonlar yaygındır. Etkilenen bireyler, akciğeri enfekte eden ve iltihaplanmaya (enflamasyon) neden olan belirli bakteri türlerinin sebep olduğu sık zatürre(pnömoni) nöbetleri geçirme eğilimindedir. Enflamasyon, yaralanmalara ve yabancı istilacılara (bakteri gibi) karşı immün sistemin normal cevabıdır. Ancak, fazla enflamasyon, vücut dokularına zarar verebilir. Tekrarlayan pnömoni, sıklıkla akciğerdeki hava dolu kistlerin (pnömatosel) oluşmasına neden olur. Sık cilt enfeksiyonları ve egzama olarak adlandırılan inflamatuvar cilt rahatsızlıkları da, AD-HIES’de çok yaygındır. Bu cilt sorunları döküntülere, kabarcıklara, irin (iltihap) birikmesine (apse), açık yaralara ve kabuklanmaya sebep olur.

Bilinmeyen nedenlerle, AD-HIES’li kişiler, kanda immünglobulin E (IgE) olarak adlandırılan immün sistem protein seviyesinin anormal derecede yüksekliğine sahiptir. Normalde IgE özellikle parazit ve solucanlar gibi vücuttaki yabancı istilacılara karşı immün cevabı tetikler ve alerjide rol oynar. Ancak, AD-HIES’li kişilerde bu roller için IgE’ye ihtiyaç yoktur ve etkilenen bireylerin alerjisi olmamasına karşı neden bu kadar yüksek seviyede proteine sahip oldukları bilinmemektedir.

AD-HIES, kemik ve dişleri içeren vücudun diğer kısımlarını da etkiler. AD-HIES’li birçok kişi, alışılmadık geniş eklem hareket aralığı (aşırı uzayabilirlik), omurganın anormal eğriliği (skolyoz), azalmış kemik yoğunluğu (osteopeni) ve kemiklerin kolayca kırılma eğilimi gibi iskelet anormalliklerine sahiptir. Bu durumdaki yaygın diş anormalliği, birincil, primer, (bebek) dişlerin çocuklukta normal zamanında düşmemesi, ancak yetişkin dişler büyüdükçe korunmasıdır. AD-HIES’in diğer belirti ve semptomları, kalp kaslarına kan sağlayan arterlerdeki anormallikleri (koroner arterler), belirgin yüz özelliklerini ve kişinin zekâsını etkilemeyen beyindeki yapısal anormallikleri içerir.

Sıklık

AD-HIES nadir bir durumdur, dünya genelinde 1 milyon kişide 1’den az kişiyi etkiler.

Nedenler

STAT3 genindeki mutasyonlar, çoğu AD-HIES vakalarına sebep olur. Bu gen, birçok vücut sisteminde önemli rol oynayan bir proteinin yapımı için bilgi sağlar. Rollerini yerine getirmek için, STAT3 proteini DNA’ya bağlanır ve belirli genlerin aktivitelerini kontrol etmeye yardım eder. Bağışıklık sisteminde, STAT3 proteini, immün sistem hücrelerinin özellikle belirli T hücre çeşitlerinin olgunlaşmasında göre alan genleri düzenler. T hücreleri ve diğer immün sistem hücreleri, bakteri ve mantar gibi yabancı istilacılara vücudun cevabını kontrol etmeye yardımcı olur.

STAT3 genindeki değişiklikler STAT3 proteinin yapı ve işlevini değiştirir, diğer genlerin aktivitesini kontrol etme yeteneğini bozar. İşlevsel STAT3 eksikliği T hücrelerin (özellikle Th17 hücreleri olarak bilinen alt grubunu) ve diğer immün hücrelerin olgunlaşmasını bloklar. Ortaya çıkan immün sistem anormallikleri, AD-HIED’li kişileri enfeksiyonlara karşı özellikle akciğerlerin ve cildin bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara oldukça duyarlı yapar. STAT3 proteini ayrıca kemik dokularını yapan ve yıkan hücrelerin oluşumunda da yer alır. Bu da, STAT3 gen mutasyonlarının neden bu duruma karakteristik iskelet ve diş anormalliklerine neden olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir. STAT3 gen mutasyonlarının artmış IgE seviyelerine nasıl neden olduğu bilinmemektedir.

ZNF341 genindeki mutasyonlar AD-HIES’e benzer bir rahatsızlığa neden olur ama farklı bir kalıtım modeli sağlar. STAT3 geni dahil olduğunda, genin bir tane değiştirilmiş kopyası bu rahatsızlığa sebep için yeterlidir (otozomal baskın kalıtım olarak bilinir). Tersine, ZNF341 geni dahil olduğunda, genin her iki kopyası da değiştirilir (otozomal çekinik kalıtım olarak bilinir).

ZNF341 geni, STAT3 gen aktivitesini kontrol ediyor gibi görünen bir proteinin yapımı için bilgi sağlar. Fonksiyonel (işlevsel) ZNF341 protein üretimine engel olan ZNF341 gen mutasyonları, STAT3 protein eksikliğine neden olur. Bu da, STAT3 gen mutasyonlarının neden olduğu immün sistem sorunlarına benzer sorunlara neden olur.

AD-HIES’e, durumla kesin olarak bağlantılı olmayan diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Kalıtım Modeli

AD-HIES, otozomal baskın modelde kalıtılır. Bu da, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bu rahatsızlığa sebep olmak için yeterli olduğu anlamına gelmektedir. STAT3 gen mutasyonlarının sebep olduğu vakaların yaklaşık yarısında, etkilenen birey, etkilenen ebeveynlerinden birinden mutasyonu miras olarak alır. Vakaların kalan yarısı ise gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailesinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür.

ZNF341 genindeki mutasyonların sebep olduğu benzer durum, otozomal çekinik modelde kalıtılır. Bu da, her hücredeki genin iki kopyasının da mutasyonlara sahip olduğu anlamına gelmektedir. Otozomal çekinik duruma sahip bireylerin ebeveynlerinden her biri, mutasyonlu genin bir kopyasını taşır ama tipik olarak bu durumun belirti ve semptomlarını göstermezler.