Primer Makronodüler Adrenal Hiperplazi

İçindekiler

Tanım

Primer makronodüler adrenal hiperplazi (PMAH), böbreklerin üst kısmında yer alan küçük hormon üretmekle sorumlu bezler olan adrenal bezlerde çok sayıda yumru (nodül) ile beraber karakterize edilen bir hastalıktır. Çoğunlukla her iki böbreküstü bezinde (bilateral) yer alan ve büyüklüğü değişkenlik gösteren bu nodüller, böbreküstünde bulunan bezin büyümesine (hiperplazi) yol açar ve kortizol hormonunun normal seviyeden daha yüksek seviyelerde üretilmesini sağlar. Kortizol; enflamasyonu bastırmak ve kan şekeri seviyesini yükseltmek gibi birçok çeşitli mekanizmayla vücudu, travma ve enfeksiyon gibi fiziksel streslerden koruyan önemli hormonlar arasında yer alır.

Primer makronodüler adrenal hiperplazi, genellikle bir kişide kırklı ve ellili yaşlarda belirginleşir. Birçok olası nedenin birinden kaynaklanan artan kortizol seviyeleri ile karaterize edilen bir Cushing sendromu şekli olarak kabul edilmektedir. Bu artan kortizon seviyeleri, yüzde ve üst vücutta kilo alımına, kemik kaybına, kırılgan bir cilde, yorgunluğa ve diğer sağlık sorunlarına neden olmaktadır. Aynı zamanda PMAH’lı bazı bireylerde, bu semptomlar ve belirtiler, görülmez ve subklinik Cushing sendromuna sahip olduklarını belirtir.

Sıklık

Primer makronodüler adrenal hiperplazi, nadir bir hastalıktır. Kortikosteroid adlı belirli ilaçların uzun süreli kullanımları gibi dış faktörlerin yerine vücut içindeki faktörlerin meydana getirdiği Cushing sendromu formlarını açıklayan endojen Cushing sendromu vakalarının yüzde 1’inden daha azında bulunmaktadır. Endojen Cushing sendromunun yaygınlığı neredeyse 26.000 kişide 1’dir.

Nedenler

PMAH’li kişilerin neredeyse yarısında, bu duruma ARMC5 genindeki mutasyonlar neden olmaktadır. ARMC5 geni, tümör baskılayıcı görevi gördüğü sanılan bir proteini üretmek için talimatlar sağlamaktadır. Bu durum da hücrelerin çok hızlı veya kontrolsüz bölünmesini ve büyümesini önlemeye yardımcı olmaktadır. ARMC5 geninde görülen mutasyonların; belirli hücrelerin büyümesine izin veren proteinin tümör baskılayıcı işlevini bozduğuna inanılır. Bu gözlenen aşırı büyümenin neden PMAH’li bireylerde adrenal bez nodüllerinin oluşumu ile sınırlı olduğu net değildir.

Primer makronodüler adrenal hiperplazi, GNAS geninde görülen mutasyonlardan da kaynaklanabilir. GNAS geni, guanin nükleotid bağlayıcı protein (G proteini) adlı protein kompleksinin uyarıcı alfa alt birimi olan bir bileşenini üretmek için talimatlar sağlamaktadır. G proteini, GNAS geninden üretilir ve adenilat siklaz adlı bir enzimin aktivitesini uyarmaya yardımcı olmaktadır. Adenilat siklaz enzimi, adrenal bezler dahil olmak üzere belirli endokrin bezlerindeki aktiviteyi düzenlemeyi sağlayan birçok hormon üretiminin kontrolünde yer almaktadır. PMAH’ye neden olan GNAS genindeki mutasyonların aşırı aktif bir G proteini ile sonuçlandığı düşünülmektedir. Araştırmalar, aşırı aktif G proteininin adenilat siklaz seviyesini yükseltebileceğini ve siklik AMP (cAMP) adlı başka bir bileşiğin aşırı üretilmesine neden olabileceğini göstermektedir. Aşırı cAMP, anormal hücre büyümesine yol açabilir ve PMAH’nin karakteristik adrenal nodüllerini meydana getirebilir.

Bazı bilinmeyen diğer genlerde gerçekleşen mutasyonlar da PMAH’ye yol açabilir.

Kalıtım Modeli

AMRC5 genindeki mutasyonların PMAH’ye yol açtığı bireylerde, her hücrede mutasyona uğrayan bir genin kopyası devralınır. Otozomal baskın olarak kalıtılır çünkü mutasyona uğramış genin bir kopyası PMAH’li bir kişiyi duyarlı hale getirir. Bununla beraber, durum sadece etkilenen kişilerin adrenal bezlerinin belirli hücrelerindeki ARMC5 adlı genin diğer bir kopyasında yeni bir mutasyon gerçekleştiğinde gelişmektedir. Bu gerçekleşen ikinci mutasyon somatik olarak adlandırılır. Ebeveynden çocuğa aktarılmak yerine, somatik mutasyonlar kişinin yaşamı boyunca olur ve yalnızca belirli hücrelerde bulunmaktadır. PMAH’nin meydana gelmesi için somatik mutasyonlar gerektiğinden, değişmiş ARMC5 genini kalıtsal olarak alan bazı bireylerde bu asla ortaya çıkmaz ve bu durum indirgenmiş penetrans olarak adlandırılmaktadır.

PMAH, GNAS gen mutasyonları sonucu oluştuğundan, bu durum kalıtsal olmamaktadır. PMAH’ye yol açan GNAS genindeki mutasyonlar somatik mutasyonlardır. PMAH’deki gen mutasyonunun, embriyonik gelişimin erken safhalarında oluştuğu düşünülmektedir. Mutasyona uğrayan GNAS genine sahip hücreler her iki adrenal bezde de yer alabilir.