Nonsendromik Paragangliyom

İçindekiler

Tanım

Parangangliyom, paragangliya adlı yapılarda meydana gelen iyi huylu bir tümör türüdür. Paraganglia, gangliyon adlı sinir hücresi demetleri yakınındaki hücre gruplarıdır. Paragangliyomlar genelde baş, boyun ve gövdede bulunur. Ayrıca, her böbreğin üzerinde bulunan adrenal bezlerde feokromosita adlı bir çeşit paragangliyoma gelişir. Parangangliyomlu insanların çoğu hayatları boyunca sadece bir tümör geliştirirler.

Paraganglioma ya da feokromositoma, vücuttaki diğer doku ve organları etkileyen kalıtsal bir sendromun parçası olarak meydana gelse de; tümörler genelde herhangi bir sendromla alakalı değildir. Bu duruma nonsendromik (sendromik olmayan) paraganliyom ya da feokromositom denir.

Feokromositomlar ve bazı paragangliyomlar, sempatik sinir sistemi gangliyonları ile bağlantılıdır. sempatik sinir sistemi, strese tepki olarak salınan hormonlar aracılığıyla vücuttaki bir dizi değişiklik durumu olan ‘savaş ya da kaç’ tepkisinin kontrolünden sorumludur. Sempatik paragangliyomların birçoğu adrenal bezlerde bulunan feokromositom olsa da, bazıları buranın dışında karın bölgesinde bulunur ve bunlara ekstra adrenal paragangliyomlar denir. Birçok sempatik paragangliyom, epinefrin ve nöroepinefrin gibi katakolaminler adlı hormonları üretir. Bunların aşırı üretimi yüksek tansiyon, kalp çarpıntısı, baş ağrısı ya da terleme gibi durumlara yol açabilir.

Çoğu paragangliyom, parasempatik sinir sisteminin gangliyonları tarafından kontrol edilen istemsiz vücut fonksiyonlarıyla (sindirim, tükürük oluşumu vb.) ilişkilidir. Baş ve boyundaki parasempatik paragangliyomlar genellikle hormon üretmeseler de; büyük tümörler öksürük, tek kulak işitme kaybı ve yutma zorluğu gibi belirtilere sebep olabilir.

Paragangliyom ve feokromositomaların çoğu kanserli olmasa da, tam tersi durumlar da meydana gelebilir ve metastazla vücudun diğer kısımlarına yayılım gösterebilir. Ekstra adrenal paragangliyomlar, diğer tiplere göre daha sık kötü huylu olma eğilimi gösterirler.

Sıklık

Feokromositom dışındaki paragangliyomların, görülme sıklığının milyonda bir; feokromositomların ise 500.000 kişide bir olduğu düşünülmektedir. Bu istatistikler sendromik olan ve olmayan paragangliyomları içerir.

Nedenler

Sendromik olan ve olmayan paraganliyom ve feokromositomlar genellikler VHL, RET, SDHB ve SDHD genlerinde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır. Bozukluğun sendromik olmayan tipinde, ilaveten TMEM127, SDHA ve KIF1B genlerinde de mutasyona rastlanmıştır. Bu gen mutasyonları, hücre büyüme ve bölünme kontrolüne etki ederek bozukluğu geliştirme riskini arttırır.

Sendromik olmayan paragangliyom ya da feokromositom oluşma riski VHL, SDHB, SDHD ve SDHA genlerindeki mutasyonlara bağlı olarak artar.

Belli koşullar altında hücreyi bölünmeye ve kan damarı oluşumuna teşvik eden HIF proteini ve benzeri gereksiz proteinlerin parçalanmasına, VHL geninden üretilen protein yardımcı olmaktadır. SDHA, SDHD ve SDHB genlerinden üretilen proteinler ise hücrede enerji üretiminde ve HIF proteini parçalanmasında görevli bir enzimin alt birimleridir. Bahsedilen dört gendeki mutasyonlar, HIF proteinin parçalanmasını engelleyerek hücrede birikimine sebep olur. Fazla HIF proteini, hücreyi sürekli kontrolsüz bölünmeye ve ihtiyaç dışı kan damarı oluşturmaya iterek tümör oluşumuna sebep olabilir.

RET geni mutasyonları, bir feokromositoma yatkınlaştırıcı sendromla birlikte sendromik olmayan feokromositomda da görülmüştür. RET geninin sağladığı protein, hücre bölünmesi ve büyümesini teşvik eden sinyalleşmede görev alır. Bu gendeki mutasyonlar sinyalleşmeyi aşırı aktifleştirebileceğinden, dışardan bir sinyal olmaksınız hücre bölünmesini tetikler. Sonuçta kontrolsüz hücre bölünmesi adrenal bezlerde tümör oluşuma sebep olabilir.

TMEM127 gen mutasyonları çoğunlukla sendromik olmayan feokrositom vakalarında görülse de nadiren diğer paragangliyomlu bireylerde de görülür. Bu genden üretilen protein hücre büyümesi ve hayatta kalmasını sağlayan bir sinyal yolağını kontrol eder. Ancak, yapılan araştırmalara göre, TMEM127 geninde meydana gelen bir mutasyon hücre büyümesinde anormal bir aktivasyona sebep olarak tümör oluşuma yol açar.

KIF1B gen mutasyonları da sendromik olmayan feokromositomda gözlemlenmiştir. KIF1B proteini normalde hücrenin kendi kendini öldürmesini tetikleyen apoptoz mekanizmasını kontrol etmektedir. Mutasyon oluşması durumunda protein fonksiyonu bozulacağından apoptoz mekanizması da bozulur. Bu durum hücrelerde hızlı ve kontrolsüz bölünme ve dolayısıyla tümör oluşumuna sebep olur.

Sendromik olmayan paragangliyom ve feokromositom vakalarının çoğunda koşullarla ilgili genlerin hiçbirinde mutasyon yoktur. Henüz tanımlanmamış diğer genlerin de bu bozukluklara yol açması olasıdır.

Kalıtım Modeli

Sendromik olmayan paragangliyom otozomal baskın bir modelde kalıtsaldır. Her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyası bozukluğa yol açmak için yeterlidir. Mutasyonlu gene sahip kişiler bozukluğun kendisini değil bu durum için artan bir riski kalıtımsal olarak alırlar. Bozukluğa sahip herkeste gen mutasyonu yoktur ve ilişkili gen mutasyonları olan herkeste bu durum meydana gelmez.

Sendromik olmayan paragangliyom ve feokromositom vakalarının birçoğunun sporadik olduğu kabul edilir. Bu durumda ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde tümör oluşumu görülür.