MSH2 Geni Nedir?

İçindekiler

MSH2 Geni: MutS Homologu 2

Normal Fonksiyon

MSH2 geni, kalıtsal materyal olan DNA’nın tamir edilmesinde görevli bir proteinin üretiminden sorumludur. Üretilen bu proteinin görevi; var olan hücrenin bölünme aşamasındayken DNA eşlenmesi (replikasyonu) sırasında meydana gelebilecek herhangi bir kusurun tamir edilmesine destek olmaktır. MSH2 proteini, MSH6 ya da MSH3 (ayrı ayrı başka bir genden oluşur) adındaki iki farklı protein ile bir araya gelir. MSH6 ya da MSH3 proteinleriyle bir araya gelmesinin sebebi dimer denilen çift proteinli komplike bir yapı meydana getirmektir. Bu komplike yapı, DNA’nın kopyalandığı esnada DNA yüzeyindeki kusurlu olan yerleri belirler. Bunun dışında farklı bir komplike yapı daha bulunur. Bu yapı MLH1-PMS2 dimeridir. MLH1-PMS2 dimeri, MSH2 dimeriyle birleşerek uyumlu olmayan DNA’nın yok edilmesini ve bununla beraber güncel bir parçayı çoğaltarak kusurların tamir edilmesini sağlar. MSH2 geni, uyumsuzluk tamiri (MMR) genleri adındaki bir seri genden yalnızca biridir.

Genetik Koşullara Bağlı Sağlık Durumları

Yapısal Uyumsuzluk Onarım Eksikliği Sendromu

MSH2 geninde meydana gelen ortalama 10 mutasyon, yapısal uyumsuzluk onarım eksikliği sendromu denilen ya da kısaca CMMRD adındaki sorunla bağdaştırılmıştır. Bu sendromun bulunduğu kişilerin özellikle kolon (kalın bağırsak), kolorektal, beyin ve lösemi (kan) kanserlerine yakalanma ihtimalleri yüksektir. CMMRD sendromu genellikle 18 yaşın aşağısındaki bireylerde görülmekle birlikte oluşturabileceği bu kanserler de genel olarak erken çocukluk döneminde meydana gelir. CMMRD sendromunun görüldüğü pek çok bireyde nörofibromatozis tip 1 denilen olaydakine benzer biçimde cilt tonunda pigment bakımından bazı değişimler gözlenir.

CMMRD sendromuna sahip kişilerde anne ve babadan ayrı ayrı iki MSH2 gen mutasyonu kalıtılırken, Lynch sendromlu bireylerde de MSH2 geninin bir kopyasında bir mutasyon görülür.

MSH2 gen mutasyonları, MSH2 proteinin oluşumunu büyük ölçüde azaltır ve hatta bazen tamamını ortadan kaldırır. Bu protein oluşmadığı takdirde protein yokluğu sebebiyle uyumsuzluk onarım etkinliğini yok ederek DNA eşlenmesi sırasında oluşabilecek kusurların düzgün biçimde tamir edilmesini durdurur. Normal olmayan hücreler kuralsız şekilde bölündükçe bu kusurlar artarak toplanır. Bu kusurların sebep olduğu en büyük problemlerden biri hücresel süreçte yer alan hücrelerin gelişme ve çoğalmasını denetleyen genlerin çalışmasının engellenmesidir. Şayet hücrelerin çoğalması kuralsız bir biçimdeyse CMMRD sendromuna sahip bireylerin erken yaşta kansere yakalanma riski artar.

CMMRD’li bireylerde nörofibromatoz tip 1 durumundaki niteliklerinin özellikle uyumsuzluk onarımındaki eksiklik sebebi sonucunda NF1 geninde meydana gelen kalıtımsal değişimlerin neden olduğu söylenmektedir. Ancak bu değişimler yalnızca belli başlı hücrelerde mevcutken vücuttaki geri kalan bütün hücrelerde mevcut olan NF1 gen mutasyonları da nörofibromatozis tip 1’in ortaya çıkmasına yol açar.

Lynch Sendromu

Tespit edilen tek gen mutasyonuna ait bütün Lynch sendromu vakalarının hemen hemen %20’si, MSH2 genindeki genetik mutasyonlarla bağlantılıdır. Lynch sendromu bilhassa kolorektal kanserin fakat bununla beraber birden çok kanser tipinin de tehlikesini çoğaltır. Aynı zamanda Lynch sendroma sahip bireylerde endometriyum yani rahim astarı, yumurtalıklar, mide, ince bağırsak, safra kesesi kanalları, üst idrar yolu ve beyin kanseri tehlikesi de çoğalmaktadır.

Yaklaşık olarak 75’li yaşlarda, MSH2 gen mutasyonuna bağlı kanserlerin bireyi ele geçirme oranı; kadınlarda yüzde 80 iken erkeklerde bu oran yüzde 75 olarak görülmektedir.

Lynch sendromunda bulunan MSH2 gen mutasyonları normal olmayan şekilde kısa ya da aktif olmayan tek MSH2 proteininin oluşmasına sebep olmakla birlikte ayriyeten genin birebir aynısından rastgele bir proteinin oluşumunu da önleyebilme özelliğindedir.
Farklılaşmış protein doğal fonksiyonunu yapamaz hale gelir. İşlevsel MSH2 proteinindeki herhangi bir düşüş, hücre bölünmesi esnasında hatası düzeltilmemiş DNA kusurlarında bir çoğalmaya neden olur. Kusurlar hücrelerin bölünmesi sürdükçe toplanır. Bu sebeple kolonda ya da vücudun herhangi bir bölgesinde tümör oluşumu tehlikesi de çoğalmaktadır.

Genin olağan kopyasından oluşan işlevsel bir MSH2 proteini olduğu için, yukarıda da belirtildiği üzere CMMRD sendromundaki gibi Lynch sendromunda uyumsuzluk onarım etkinliği düşer fakat tamamen ortadan kalkmaz. DNA onarım etkinliği düzeylerindeki bu kıyas, bize büyük ihtimalle Lynch sendromunda bulunan kanserlerin neden çoğunlukla çocukluk değil de daha büyük yaşlarda görülürken CMMRD sendromundakilerin çoğunlukla erken yaşlarda görüldüğünü söylemektedir.

MSH2 geninde meydana gelen kimi mutasyonlar, Muir-Torre sendromu diye bilinen Lynch sendromunun oluşmasına sebebiyet verir. Kolorektal kansere ilaveten bu olaydaki bireylerde az sayıda nadir görülen cilt tümörü oluşturma tehlikesi daha fazladır. Yaygın olarak görülmeyen bu cilt tümörleri sebum yani yağ bezleri denilen yağlı madde geliştiren bezlerde ortaya çıkan sebase adenomları ve karsinomları bulundurur.
Çoğunlukla cildin güneşe gelen kısımlarında keratoakantom denilen birçok hızla gelişip büyüyen tümör de ortaya çıkabilir.

Yumurtalık Kanseri

MSH2 geninde meydana gelen genetik değişimler, üstte de belirtildiği üzere Lynch sendromunun bir bölümündeki yumurtalık kanseri ile birlikte başka kanser çeşitlerinin de büyüme tehlikesinin artmasını sağlar. Nüfusun genelinde yüzde 1.6 ile kıyaslandığında, Lynch sendromu olan kadınların yumurtalık kanserine yakalanma riski yaklaşık olarak yüzde 8 ila 10 dur.