Kromozom 15 Nedir?

Kromozom 15’in uzun (q) kolunun bir bölgesinin kopyalanması, özellikleri zayıf kas tonusu (hipotoni), zihinsel engellilik, tekrarlayan nöbetler (epilepsi), karakteristikleri içerebilen bir durum olan 15q11-q13 Duplikasyon Sendromu’na (dup15q Sendromu) neden olabilir. Aynı zamanda bu durum iletişim ve sosyal etkileşimi etkileyen Otizm Spektrum Bozukluğu ve diğer davranış sorunlarına da neden olabilir.

Dup15q Sendromu, 15q11.2-q13.1 adı verilen bir kromozom 15 bölgesinin en az bir ekstra kopyasının varlığından kaynaklanır. Bu bölge aynı zamanda Prader-Willi/Angelman kritik bölgesi (PWACR) olarak da adlandırılır, çünkü buradaki genetik değişiklikler aynı zamanda Prader-Willi Sendromu ve Angelman Sendromu olarak adlandırılan koşullarda da rol oynar. Dup15q Sendromu, yalnızca anneden miras alınan kromozom kopyasında (maternal kopya olarakta bilinir) kromozom anormalliği meydana gelirse ortaya çıkar. İnsanlar normalde her ebeveynden kromozom 15’in bir kopyasını miras alır. Bununla birlikte, 15q11.2-q13.1 bölgesindeki bazıları da dahil olmak üzere bu kromozom üzerindeki bazı genler, yalnızca maternal kopyada aktif edilir. Bu ebeveyne özgü gen aktivasyonu, “genomik imprinting” adı verilen bir fenomenden kaynaklanır.

Dup15q Sendromu rahatsızlığına sahip olan kişilerin yaklaşık %80’inde meydana gelen 15q11.2-q13.1 duplikasyonuna yol açan en yaygın kromozom anormalliği, izodikentrik kromozom 15 olarak adlandırılır. İzodikentrik kromozom, genetik materyalin ayna görüntüsü segmentlerini içerir ve iki daralmaya sahiptir. İzodikentrik kromozom 15’e sahip insanlarda, hücreler, çoğaltılmış bölümün toplam dört kopyası için, kromozom 15’in olağan iki kopyasına ve izodikentrik kromozomdaki genetik materyalin iki çoğaltılmış kopyasına sahiptir.

Dup15q Sendromu vakalarının yaklaşık %20’sinde, duplikasyon, her hücrede kromozom 15’in iki kopyasından birinin uzun (q) kolunda meydana gelir; bu duruma “geçiş kopyası” denir. Bu durumlarda, hücreler, çoğaltılmış bölümün toplam üç kopyası için biri genetik materyal bölümünün fazladan bir kopyasına sahip olan iki kromozom 15 kopyasına sahiptir.

Tüm dup15q Sendromu vakalarında, çoğaltılmış genetik materyal, gelişimde yer alan belirli genlerin ekstra kopyalarına neden olur. Bu ekstra genetik materyal, normal gelişimi bozarak bu bozukluğun karakteristik özelliklerine neden olur. Bir interstisyel duplikasyondan kaynaklanan dup15q Sendromu’na sahip olan kişiler, genellikle bozukluğun izodikentrik bir kromozom 15’ten kaynaklandığı kişilere göre daha hafif belirti ve semptomlara sahiptir.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: 15q11-q13 Duplikasyon Sendromu

15q13.3 Mikrodelesyonu, her hücrede küçük bir kromozom 15 parçasının silindiği bir kromozomal değişikliktir. Silme, kromozomun q kolunda q13.3 olarak belirlenmiş bir pozisyonda meydana gelir. 15q13.3 Mikrodelesyonu olan çoğu insan, yine 2 megabaz (Mb) olarak yazılan yaklaşık 2 milyon DNA baz çiftinden oluşan bir diziyi kaçırmaktadır. Silinen bölgenin tam boyutu değişir, ancak tipik olarak en az altı gen içerir. Bu genlerin kaybının, 15q13.3 mikrodelesyonu olan bazı kişilerde zihinsel engel, nöbet, davranış sorunları ve psikiyatrik bozukluk riskini nasıl artırdığı açık değildir.

15q13.3 Mikrodelesyonu olan diğer kişilerde kromozom değişikliği ile ilgili belirgin bir belirti veya semptom yoktur. Bu bireylerde mikrodelesyon genellikle genetik testten geçtiklerinde tespit edilir çünkü etkilenmiş bir akrabaları vardır. 15q13.3 mikrodelesyonunun neden bazı kişilerde bilişsel ve davranışsal sorunlara neden olduğu, diğerlerinde ise çok az veya hiç sağlık sorununa neden olmadığı bilinmemektedir. Araştırmacılar, ek genetik veya çevresel faktörlerin söz konusu olabileceğine inanıyor.

15q24 Mikrodelesyonu, her hücrede küçük bir kromozom 15 parçasının silindiği bir kromozomal değişikliktir. Spesifik olarak, etkilenen bireyler, kromozom 15 üzerindeki q24 konumunda 1.7 Mb ve 6.1 Mb DNA eksiktir. Silme işleminin tam boyutu değişir, ancak tüm bireyler aynı 1.2 Mb bölgesini kaçırır. Bu bölge, normal gelişim için önemli olduğu düşünülen birkaç gen içerir. Bu genlerin kaybının nasıl zihinsel engelliliğe, ayırt edici yüz özelliklerine ve 15q24 mikrodelesyonu olan kişilerde sıklıkla görülen diğer anormalliklere yol açtığı belirsizdir.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: 15q24 Mikrodelesyonu

Akut Promiyelositik Lösemi olarak bilinen bir tür kan kanseri, kromozom 15 ve 17 arasındaki genetik materyalin yeniden düzenlenmesinden (translokasyon) kaynaklanır. T(15; 17) olarak yazılan bu translokasyon, PML geninin bir kısmını kromozom 15’ten kısmen birleştirir. Bu mutasyon, bir kişinin ömrü boyunca elde edilir ve sadece belirli hücrelerde mevcuttur. Somatik mutasyon adı verilen bu tür bir genetik değişim kalıtsal değildir. T(15; 17) translokasyonuna dengeli karşılıklı translokasyon denir çünkü kromozom parçaları birbirleriyle değiştirilir (karşılıklı) ve hiçbir genetik materyal kazanılmaz veya kaybolmaz. Bu kaynaşmış genden üretilen protein, PML-RARa olarak bilinir.

PML-RARa proteini, normal PML ve RARA genlerinin protein ürünlerinden farklı şekilde işlev görür. PML geni, kromozom 15 üzerindeki bir gen büyüyen ve çok hızlı bir şekilde bölünen veya kontrolsüz bir şekilde hücrelerin engellemektedir bir tümör baskılayıcı olarak hareket eden bir protein için üretim emri verir. PML proteini, hücre büyümesini ve bölünmesini (proliferasyon) bloke eder ve diğer proteinlerle kombinasyon halinde kendi kendini yok etmeyi (apoptoz) indükler. RARA geni, kromozom 17 üzerinde bulunan retinoik asit reseptörü alfa (RARa) adı verilen bir transkripsiyon faktörünün yapılması için üretim emri sağlar. Bir transkripsiyon faktörü, belirli DNA bölgelerine bağlanan ve belirli genlerin aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olan bir proteindir. Normalde RARa proteini, olgunlaşmamış beyaz kan hücrelerinin promiyelosit adı verilen belirli bir aşamanın ötesinde olgunlaşması (farklılaşması) için önemli olan genlerin aktivitesini (transkripsiyonunu) kontrol eder. PML-RARa proteini, hem PML hem de RARa proteinlerinin normal işlevine müdahale eder. Sonuç olarak, kan hücreleri promiyelosit aşamasında sıkışır ve anormal şekilde çoğalırlar. Kemik iliğinde fazla promiyelosit birikir ve normal beyaz kan hücreleri oluşamaz, bu da akut promiyelositik lösemiye yol açar.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: Akut Promiyelositik Lösemi

Angelman Sendromu, her hücrede kromozom 15’in belirli bir bölümünde gen aktivitesi (ekspresyonu) kaybından kaynaklanır. Bu bölge, kromozomun q kolunda bulunur ve 15q11-q13 olarak adlandırılır. Bu bölge, mutasyona uğradığında veya olmadığında muhtemelen Angelman Sendromu’nun karakteristik nörolojik özelliklerine neden olan UBE3A adlı bir gen içerir .

İnsanlar normalde her ebeveynden UBE3A geninin bir kopyasını miras alır ve bu genin her iki kopyası da vücudun birçok dokusunda aktiftir. Ancak beynin belirli bölgelerinde, yalnızca bir kişinin annesinden miras alınan kopya (maternal kopya) etkindir. Bu ebeveyne özgü gen aktivasyonu, genomik imprinting adı verilen bir fenomenden kaynaklanır. Bir kromozom değişikliği veya bir gen mutasyonu nedeniyle maternal kopya kaybolursa, bir kişi beynin bazı bölümlerinde UBE3A geninin çalışan kopyalarına sahip olmayacaktır .

Çoğu durumda (yaklaşık %70), Angelman Sendromu, kromozom 15’in maternal kopyasındaki bir silinmeden kaynaklanır. Bu kromozom değişikliği, UBE3A genini içeren kromozom 15 bölgesini siler.

Angelman Sendromu vakalarının %3 ila %7’sinde, bu durum, bir kişi her bir ebeveynden bir kopya yerine babasından iki kromozom 15 kopyası aldığında ortaya çıkar. Bu fenomen, “baba uniparental disomi (UPD)” olarak adlandırılır. Kromozom 15 için baba UPD’si olan kişilerde UBE3A geninin iki kopyası bulunur, ancak her ikisi de babadan miras alınır ve bu nedenle beyinde etkisizdir.

Angelman Sendromu vakalarının yaklaşık %10’una UBE3A genindeki bir mutasyon neden olurken, diğer bir %3’ü de UBE3A geninin ve kromozom 15’in maternal kopyasındaki diğer genlerin aktivasyonunu kontrol eden DNA bölgesindeki bir kusurdan kaynaklanmaktadır. Vakaların küçük bir yüzdesi, Angelman Sendromu’na bir kromozomal yeniden düzenleme (translokasyon) veya UBE3A dışındaki bir gendeki bir mutasyon neden olur. Bu genetik değişiklikler, UBE3A genini anormal şekilde etkisiz hale getirir.

Daha ayrıntılı bilgi için şu içeriğimizi okuyabilirsiniz: Angelman Sendromu

Prader-Willi Sendromu’na, kromozom 15’in bir bölgesindeki aktif genlerin kaybı neden olur. Bu bölge, kromozomun q kolunda bulunur ve 15q11-q13 olarak adlandırılır. Angelman Sendromu rahatsızlığına sahip olan kişilerde genellikle etkilenen, kromozom 15’in aynı kısmıdır, ancak farklı genler iki bozuklukla ilişkilidir. İnsanlarda Prader-Willi Sendromu veya Angelman Sendromu olabilir, ancak tipik olarak ikisine birden sahip olamazlar.

İnsanlar normalde her ebeveynden kromozom 15’in bir kopyasını miras alır. Bu kromozomdaki bazı genler, yalnızca bir kişinin babasından miras alınan kopyada (baba kopyası) açılır. Bu ebeveyne özgü gen aktivasyonu, genomik imprinting adı verilen bir fenomenden kaynaklanır.

Vakaların yaklaşık %70’inde, Prader-Willi Sendromu, her hücrede baba kromozom 15’in 15q11-q13 bölgesi silindiğinde ortaya çıkar. Bu kromozom değişikliğine sahip bir kişi, bu bölgedeki bazı kritik genleri kaçıracaktır çünkü baba kopyasındaki genler silinmiştir ve maternal kopyadaki genler kapatılmıştır. Araştırmacılar, hangi eksik genlerin Prader-Willi Sendromu’nun karakteristik özellikleriyle ilişkili olduğunu belirlemek için çalışıyorlar.

Vakaların yaklaşık %25’inde, Prader-Willi Sendromu’na sahip olan kişiler, her ebeveynden bir kopya yerine annelerinden iki kromozom 15 kopyası alırlar. Bu fenomene maternal UPD denir. Kromozom 15’in iki maternal kopyasına sahip bir kişi, 15q11-q13 bölgesindeki belirli genlerin aktif kopyalarına sahip olmayacaktır.

Vakaların küçük bir yüzdesinde, Prader-Willi Sendromu’na, translokasyon adı verilen bir kromozomal yeniden düzenleme neden olur. Nadiren, durum, kromozom 15’in baba kopyasındaki genleri anormal şekilde inaktive eden bir mutasyon veya başka bir kusurdan kaynaklanır.

Sensörinöral sağırlık ve erkek infertilitesi, kromozom 15’in q kolundaki genetik materyalin delesyonundan kaynaklanır. Sensörinöral Sağırlık ve Erkek infertilitesi’nın semptomları, bu bölgedeki çoklu genlerin kaybı ile ilgilidir. Delesyon işleminin boyutu, etkilenen bireyler arasında değişir. Araştırmacılar, etkilenen bireylerdeki işitme kaybından kromozom 15, STRC üzerindeki belirli bir genin kaybının sorumlu olduğunu belirlediler. Kromozom 15’in aynı bölgesinde başka bir genin, CATSPER2’nin kaybı, etkilenen erkeklerde baba çocuklarda yetersizliğe (İnfertiliteye) yol açan sperm anormalliklerinden sorumludur. Araştırmacılar, delesyona uğrayan bölgedeki ek gen kaybının Sensörinöral Sağırlık ve Erkek Kısırlığı olan kişileri nasıl etkilediğini belirlemek için çalışıyorlar.

Kromozom 15 sayısındaki veya yapısındaki diğer değişiklikler zihinsel engelliliğe, gecikmiş büyüme ve gelişmeye, hipotoniye ve karakteristik yüz özelliklerine neden olabilir. Bu değişiklikler, her hücrede kromozom 15’in fazladan bir kopyasını (kısmi trizomi 15), her hücrede kromozomun eksik bir bölümünü (kısmi monozomi 15) ve halka kromozomu 15 adı verilen dairesel bir yapıyı içerir. Kromozom iki yerde kırılır ve kromozom kollarının uçları birbirine kaynaşarak dairesel bir yapı oluşturur.

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/15/

Görsel Kaynak: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1a/Human_male_karyotpe_high_resolution_-_Chromosome_15.png

Editör: Meryem GÖKOĞLU