GRN Geni Nedir?

İçindekiler

GRN Geni: Öncü Granülün

Normal Fonksiyon

GRN geni tarafından üretilen progranülin proteini, hücre içindeki malzemelerin sindirilmesinden ve geri dönüştürülmesinden sorumlu olan lizozom organelinin zarında bulunur. Lizozom içindeki progranülin daha küçük proteinlere parçalanabilir. Bu küçük proteinler progranüline benzer işlev gördüğü düşünülen granülinler olarak bilinirler.

Vücut dokularında bulunan progranülin, belirli beyin hücreleri, bağışıklık sistemi hücreleri ve cilt hücreleri (fibroblastlar) gibi hızla bölünen hücrelerde çok daha aktiftir. Progranülin bu hücrelerin büyüme, bölünme ve hayatta kalma gibi faaliyetlerini düzenlemesi için yardımcı olur. Bunun yanı sıra ve vücudun yaralanmaya (iltihap) karşı bağışıklık tepkisinde, yara iyileşmesinde ve erken embriyonik gelişimde önemli görevler üstlenir. Progranülin, çeşitli beyin hücrelerinde aktif olmasına rağmen beyindeki görevi hakkında çok az şey bilinmektedir. Sinir hücrelerinin (nöronlar) hayatta kalması için kritik görünüyor. Nöronların (sinir hücrelerinin) hayatta kalması için kritik görünüyor.

Genetik Değişiklikler İle İlgili Sağlık Koşulları

CLN11 Hastalığı

CLN11 hastalığı, GRN geninin en az sekiz mutasyonun sebep olmasından dolayı görülen bir hastalıktır. Görülen bu hastalık görme kaybı, tekrarlayan nöbetler (epilepsi), denge ve koordinasyon sorunları (serebellar ataksi) ve tipik olarak erken yetişkinlik veya ergenlik döneminde başlayan entelektüel işlevde azalma ile nitelendirilmiştir.

CLN11 hastalığında görülen GRN gen mutasyonlarının çoğu, progranülin proteinin üretim planında genin nasıl birleştirildiğini bozar. Yani fonksiyonel bir progranülin protein üretilemez. Progranülin eksikliği ise beyindeki sinir hücrelerinin ölümüne neden olur. Mekanizma kesin olarak bilinmemesine rağmen, lizozomun fonksiyonunu bozduğu düşünülmektedir. Aşağıda açıklaması olan frontotemporal lobar dejenerasyonu ile GRN arasındaki ilişkinin aksine, CLN11 hastalığı olan kişilerin beyin hücrelerinde TDP-43 proteini görülmemektedir. CLN11 hastalığı, erken yetişkinlik veya ergenlik döneminde epilepsi, serebellar ataksi, beynin birçok bölgesinden nöron kaybı gibi diğer semptom ve belirtilerin gelişmesine yol açar.

GRN ile Alakalı Frontotemporal Lobar Dejenerasyon

GRN ile alakalı frontotemporal lobar dejenerasyon GRN geninde görülen 65’den fazla mutasyon sonucu ile tanımlanır. Bu durum hareketi, dili ve davranışı etkileyen ve ilerleyici bir beyin rahatsızlığıdır. Genellikle 50 veya 60 yaşları arasında bu belirtiler fark edilmeye başlanır.

GRN geninde meydana gelen en yaygın mutasyon ise (bilimsel olarak Arg493Ter veya R493* olarak yazılır) progranülin üretiminin erken safalarında durma sinyali oluşturur. Bu dejenerasyona neden olan mutasyonların çoğu, her hücre içinde GRN geninin kopyasından herhangi bir proteinin üretilmesini engeller. Bu genetik değişiklik sayesinde, hücreler normal progranülin miktarının sadece yarısını üretirler. Nadirde olsa bazı bireylerin GRN genlerinin her iki kopyasında da mutasyonlar vardır. Bu mutasyonlar bazı işlevsel proteinlerin üretimini sağlarken, progranülinin toplam miktarı olması gereken normal miktarın yaklaşık yarısı kadardır.

Progranülin eksik olmasının GRN ile alakalı frontotemporal lober dejenerasyonun özelliklerine nasıl yol açtığı bet olarak anlaşılmamıştır. Ancak araştırmalar, belirli beyin hücrelerinde TAR DNA bağlayıcı protein 43 (TDP-43) proteinin birikmesi ile karakterize olduğunu göstermiştir. TDP-43 proteini, hücre işlevlerine karışan ve neticesinde hücre ölümüne neden olabilen kümeler (topaklar) oluşturur. Araştırmacılar, GRN genindeki mutasyonların progranülin kaybına nasıl sebep olduğuna ve beyinde TDP-43 birikmesi ile nasıl bir ilişkiye sahip olduğunu belirlemek için çalışıyorlar.

Beynin ön kısmına yakın frontal ve temporal loblar olarak bilinen bölgelerdeki nöronların aşamalı olarak kaybolması GRN ile alakalı frontotemporal lober dejenerasyonun özelliklerindendir. Frontal loblar planlama, akıl yürütme, problem çözme ve yargılamayla ilgiliyken, temporal loblar konuşma, işitme, duygu ve hafızaya yardımcı olur. Buradaki nöronların ölümü, beyin işlevinde ciddi birçok sorunlara neden olur. Bunun aksine, GRN ile alakalı frontotemporal lob dejenerasyonu olan bireylerde nöron kaybının diğer beyin bölgelerine kıyasla neden frontal ve temporal loblarda daha sık meydana geldiği net değildir.