Gorlin Sendromu

İçindekiler

Tanım

Gorlin sendromu vücudun birçok bölümünü etkileyen ve kanserli ya da kansersiz çeşitli tümör oluşumu riskini arttıran bir hastalıktır. Nevoid bazal hücreli karsinom sendromu olarak da bilinmektedir.

Bu hastalığa sahip olan bireylerde çoğunlukla teşhis edilen kanser tipi cilt kanserinin en yaygın tipi olan bazal hücreli karsinomdur. Gorlin sendromu olan bireyler tipik olarak gençlik ya da erken yetişkinlik dönemlerinde bazal hücreli karsinom geliştirmeye başlarlar. Bu kanserler çoğunlukla yüz, çene ve sırtta ortaya çıkarlar. Kişinin hayatı boyunca geliştirdiği bazal hücreli karsinoma sayısı etkilenen bireyler arasında değişiklik göstermektedir. Bu hastalığa sahip olan bireylerin bazı bazal hücreli karsinomu hiç geliştirmez iken diğer hastalarda bu kanserlerden binlerce gelişebilir. Ten rengi açık olan bireylerde bazal hücreli karsinom gelişme olasılığı daha yüksektir. Devam eden tedavi ile karsinom sayısı düşürülebilir.

Hasta bireylerin çoğunda keratokistik odontojenik tümörler olarak bilinen kanserli olmayan çene tümörleri gelişebilir. Bu tümörler çoğunlukla ilk olarak gençlik döneminde görülmeye başlar ve yaklaşık olarak 30 yaşına kadar da yeni tümör oluşumu görülmeye devam eder. Keratokistik odontojenik tümörlerin gelişimi nadiren geç yetişkinlik döneminde görülür. Eğer tedavi edilmezse bu tümörler ağrılı yüz şişliklerine ve diş kayıplarına neden olabilir.

Gorlin sendromu olan bireylerin diğer tümörleri geliştirme riski normal bireylerden daha fazladır. Etkilenen bireylerin az bir kısmı çocukluk dönemlerinde medullablastom adı verilen bir beyin tümörü geliştirirler. Fibroma adı verilen iyi huylu bir tümör tipi ise kalpte ya da kadınların yumurtalıklarında ortaya çıkabilir. Kalp fibromaları genellikle herhangi bir semptoma sebep olmaz ancak kan akışını engelleyebilir ya da aritmiye sebep olabilir. Yumurtalık fibromalarının, kadının doğurganlığını etkilemediği düşünülmektedir.

Hastalığın diğer belirtileri arasında ise avuç içi ve ayak tabanında küçük çöküntüler, belirgin bir alın ile makrosefali ve omurga, kaburga ya da kafatasını içeren iskelet anormallikleri görülmektedir. Bu belirti ve semptomlar tipik olarak doğumdan itibaren görülür ya da erken çocukluk dönemimde belirgin hale gelir.

Sıklık

Hastalığın sıklığının 1/31000 olduğunu düşünülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 1 milyondan fazla bazal hücreli karsinom vakası keşfedilmektedir. Ancak bu vakaların Gorlin Sendromu ile ilişkili olanları yüzde 1’den daha azdır.

Nedenleri

Hastalığın ana sebebi PTCH1 genindeki mutasyonlardır. Bu gen patched-1 proteinin kodlandığı gendir. Patched-1 proteini ise reseptör olarak görev yapan bir proteindir. Reseptör proteinleri ligand adı verilen bazı diğer proteinlerin anahtar-kilit uyumu gibi bağlanabileceği bölgelerine sahiptir. Ligandlar ve reseptörleri birlikte hücre gelişimi ve fonksiyonu etkileyen sinyalleri tetikler. Sonic Hedgehoog adı verilen protein patched-1 reseptörünün ligandıdır. Patched-1 reseptörü Sonic Hedgehog ligandı bağlanana kadar proliferasyonu yani hücre büyümesi ve çoğalmasını bloklar.

PTCH1 geni tümör baskılayıcı bir gendir. Yani hücrelerin çok hızlı bir şekilde ya da kontrolsüz olarak çoğalmasını engeller. Bu gendeki mutasyonlar ise patched-1 proteinin üretilmesini durdurur ya da reseptörün anormal versiyonlarının üretilmesine sebep olur. Değiştirilmiş ya da eksik patched-1 reseptörü hücre büyümesini ve çoğalmasını etkili bir şekilde baskılayamaz. Sonuç olarak, hücreler kontrolsüz bir şekilde çoğalırlar ve hastalığın karakteristik özelliği olan tümörlerin oluşuma sebep olurlar. Ancak bu gendeki mutasyonların hastalığın diğer belirti ve semptomlarına nasıl sebep olduğu daha az bilinmektedir.

Hastalığın karakteristik özellikleri 9q22.3 mikrodelesyonu adı kromozomal değişiklik ile de ilişkilendirilebilir. Kromozom 9’un bu segmenti PTCH1 genini içermektedir ve sonuç olarak kromozomlarında 9q22.3 mikrodelesyonu olan bireylerde bu genin birer kopyası eksiktir. Buna bağlı olarak, 9q22.3 mikrodelesyonu olan bireylerde hastalığın belirti ve semptomlarının temel nedenini bu genin kaybının olmasıdır. Etkilenen bireylerin bazılarında tipik olarak hastalık ile ilişkili olmayan belirtiler görülmektedir. Bu belirtiler arasında gelişim geriliği, zihinsel yetersizlik, makrozomi olarak adlandırılan vücudun aşırı büyümesi durumu ve diğer fiziksel anormallikler bulunmaktadır. Araştırmacılar, açığa çıkan bu diğer belirti ve semptomlarının sebebinin kromozom 9’un silinen bölgesinde bulunan diğer diğer genlerin kaybından kaynaklanabileceğini düşünmektedir.

PTCH1 genindeki mutasyonlar Gorlin Sendromu vakalarının %50-85’ini oluştururken geriye kalan vakaların sebebinin bazıları tanımlanmış bazıları tanımlanmamış olan diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.

Kalıtım Modeli

Otozomal dominant olarak aktarılan bir hastalıktır. Otozomal dominant olma durumumda ise hastalığın ortaya çıkabilmesi için değişime uğramış olan genin her bir hücrede bir kopyasının bulunmasın yeterlidir. Birçok vakada etkilenen bireyin ebeveynlerinden biri tanesi de etkilenmiştir. Diğer durumlar ise yeni mutasyonlardan kaynaklanmaktadır ve bu vakalarda aile geçmişi bulunmamaktadır.

Her bir hücrede mutasyona uğramış PTCH1 genin bir kopyasının bulunması, makrosefali ve iskelet anormalliklerinin de dahil olduğu yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkan özelliklerin ortaya çıkması için yeterlidir. Bazal hücreli karsinomlar ve tümörlerin gelişmesi için PTCH1 geninin ikinci kopyasındaki bir mutasyonun da hasta bireyin yaşamı boyunca belirli hücrelerde var olması gerekmektedir. Bu gen mutasyonu ile doğan çoğu birey sonunda bazı hücrelerinde ikinci bir mutasyon edinir ve buna bağlı olarak çeşitli tümörler geliştirir.