6q24 ile İlişkili Geçici Yenidoğan Diyabeti

İçindekiler

Tanım

6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabeti bebekler de görülen insülin hormonunun eksikliğinden kaynaklı yüksek kan şekeridir. İnsülin, ne kadar şekerin kandan hücreye geçtiğini ve bunun ne kadarını enerjiye dönüştürdüğünü kontrol eder.

6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabeti olan kişiler doğumdan önce çok yavaş büyüme yaşarlar (Şiddetli intrauterin büyüme geriliği). Etkilenen bebekler de yüksek kan şekeri ( hiperglisemi ) vardır ve genellikle hayatlarının ilk haftasında aşırı derece de su kaybı yaşarlar. Belirtiler bu diyabetin geçici olduğu yönündedir. Yani zamanla yavaş yavaş azalır ve genellikle 3 ile 18 ay arasında kaybolur. Ancak diyabet tekrarlayabilir. Özellikle, çocukluk çağında veya hamilelikte. 6q24 ile ilişkili geçici diyabetli bireylerin yarısına yakınında daha sonraki yaşamlarında kalıcı diyabet gelişir.

6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin diğer belirtileri ise bireyler de sıra dışı uzunlukta büyük dil bulunur. Göbek deliği etrafında yumuşak bir çıkıntı (göbek fıtığı) beyin, kalp veya böbreklerin malformasyonu; zayıf kas tonusu, sağırlık ve gelişimsel gecikme belirtiler arasındadır.

Sıklık

Her 215.000 bebekten biri ile 400.000 bebekten biri diyabet hastası olarak doğar. Bu bebeklerden yarısına yakınında diyabet geçici olur. Araştırmaların sonucuna göre, yenidoğanlarda geçici diyabetin yaklaşık yüzde 70’inin 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabeti olduğu yönünde.

Nedenler

6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin sebebi 6.kromozomun 6q24 ismi verilen uzun (q) kolunun bir bölgesindeki belirli genlerin aşırı aktivitesi olarak açıklanabilir. İnsanlar, biri babasından diğeri annesinden olmak üzere genlerinin iki kopyasını miras alır. Genellikle her bir genin kopyası hücrelerde aktiftir veya aktif olma konumundadır. Bazı durumlarda iki kopyadan yalnızca biri çalışır. Hangi kopyalı genin aktif olacağı ailemize bağlıdır. Bazılarında yalnıza babadan miras alınan gen aktif çalışır. Bazılarında ise anneden miras alınan gen aktif çalışır. Bu durum genomik baskı olarak bilinir.

6q24 bölgesi baba tarafından gelen baskılı genleri içerir, bu durum da yalnızca babadan gelen her genin kopyasının aktif olduğu anlamına gelir. O bölge de anneden gelen her genin kopyası metilasyon adı verilen mekanizma ile inaktif (sessiz) hale gelir.

Bu bölgede baskın olan genlerden biri olan PLAGL1‘in aşırı aktivitesinin 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabete neden olduğuna inanılmaktadır. Bölgede baba tarafından gelen gen ve bazı tanımlanmamış diğer baskılı genler de bu bozukluğa sebep olabilir.

6q24 bölgesinde baskılı genlerin aşırı ekspresyonunun gerçekleşmesinin üç yolu vardır. 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin yaklaşık yüzde 40’nın sebebi 6.kromozomunun tek ebeveynli disomisi (UPD). UPD’sinde etkilenen insanların kromozomun her iki kopyasını da her ebeveynden bir kopya yerine babalarından miras kalır. UPD insanların, babadan bir aktif kopya, anneden bir aktif olmayan kopya yerine babadan gelen baskılı genlerin iki aktif kopyasına sahip olmasına neden olur.

6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin oluşmasının yüzde 40’lık başka bir sebebi ise babadan gelen kromozom 6’nın kopyası 6q24 bölgesinde baba tarafından eksprese edilen baskılı genler de dahil olmak üzere genetik materyalin bir kopyasına sahip olmasıyla oluşur.

6q24 bölgesinde genlerin aşırı ekspresyonunun gerçekleşebileceği üçüncü mekanizma, genlerin anneden gelen kopyasının susturulmasıdır. 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin yaklaşık yüzde 20’lik sebebi maternal hipometilasyondur. Bu bozukluğa sahip bazı insanlarda 6q24 bölgesindeki anneden gelen kopya genlerin susturulmasını engelleyen genetik bir değişiklik vardır. Etkilenen diğer kişiler, baskılı genlerin hipometilasyonu (HIL) olarak adlandırılan birçok baskılı bölgeyi içeren daha genel bir gen susturma bozukluğuna sahiptir. Yaklaşık yarısı, HIL’e ZFP57 genindeki mutasyonlara neden olur. Araştırmalar, bu genden üretilen proteinin gen susturulmasının oluşturulmasında ve sürdürülmesinde önemli olduğunu göstermektedir.

HIL birçok genin aşırı derecede etkilenmesine sebep olabileceğinden, bu mekanizma 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin bazı kişilerde ortaya çıkan ek sağlık sorunlarını açıklayabilir.

6q24 bölgesinde PLAGL1 ve diğer genlerin aşırı ekspresyonunun 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin nasıl neden olduğunu ve büyüdükten sonra neden iyileştiği iyi anlaşılmamıştır. PLAGL1 geninden üretilen protein, hipofiz adenilat sikloz aktivite edici polipeptit reseptörü (PACAP1) adı verilen başka bir proteinin kontrolüne yardımcı olur ve bu proteinin işlevlerinden biri pankreastaki beta hücreleri tarafından insülin sekresyonunu uyarmaktadır. Ayrıca, PLAGL1 proteinin hücre bölünmesi döngüsünü durdurduğu ve hücrelerin kendi kendine yok edilmesine (apoptoz) yol açtığı anlaşılmıştır. Araştırmacılar, PLAGL1 geninin aşırı ekspresyonunun, etkilenen bireylerde insülin salgılayan beta hücrelerinin sayısını azaltabileceğini veya işlevlerini bozabileceğini düşünüyorlar.

Yeterli insülin eksikliği, diyabet semptomlarına neden olur. 6q24 ile ilişkili yenidoğan diyabetli bireylerde, bu semptomların bebeklik döneminin hızlı büyümesi, çocukluk hastalıkları ve hamilelik dahil olmak üzere fizyolojik stres zamanlarında ortaya çıkması muhtemeldir.

Kalıtım Modeli

6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabetinin birçok sebebi kalıtsal değildir. Özellikle, babanın tek ebeveynli disomy’sinin neden olduğudur. Bu durum genetik değişiklikle üreme hücrelerinin oluşumu sırasında (yumurta ve sperm) veya erken embriyonik gelişimde rastgele olaylar olarak ortaya çıkar. Etkilenen insanların, ailesinde hastalık geçmişi olan yoktur.

Bazen, 6q24 ile ilişkili yenidoğan diyabetinden sorumlu olan genetik değişiklik kalıtsaldır. Örneğin, babaya ait 6. kromozom üzerindeki genetik materyalin çoğaltılması bir nesilden diğerine aktarılabilir. 6q24 ile ilişkili geçici yenidoğan diyabeti, ZFP57 gen mutasyonlarından kaynaklandığında, otozomal çekinik bir şekilde kalıtılır. Otozomal çekinik kalıtım, her hücredeki genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal çekinik bir rahatsızlığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini göstermezler.