SLC4A1 İle İlişkili Distal Renal Tübüler Asidoz

İçindekiler

Tanım

SLC4A1 ile bağlantılı distal renal tübüler asidoz, bazen kan hücresinde görülen anormalliklerle karakterize olan böbrek bozukluğudur. Böbrekler genel olarak vücuttaki sıvı ve atık ürünleri filtreler idrarla dışarı atılmasını sağlar. Bununla beraberde distal renal tübüler asidozlu bireylerde böbrek vücuttan yeteri kadar asidi atamaz bundan kaynaklı olarak kan asidik duruma gelir. Bu kimyasal dengesizliğe metabolik asidoz denir. Asitlerin vücuttan atılmadığı durumlarda genellikle büyüme yavaştır ve çocuklarda raşitizm yetişkin bireylerde de osteomalazi olarak tanımlanan kemiklerin zayıflaması ve yumuşamasına sebep olur. Bu durum kemik bozukluğu, eğik bacaklar, kemik ağrısı ve yürüme zorluğuyla karakterize olarak görülür. Bunun yanı sıra SLC4A1’li birçok çocuk ve yetişkin distal renal tübüler asidoz idrarda aşırı miktarda kalsiyum (hiperkalsiüri), böbreklerde kalsiyum birikmesi (nefrokalsinoz) ve böbrek taşları (netrolitiazis) bulunur. Nadir durumlarda, böbreklerdeki anormallikler hayatı tehdit eden böbrek yetmezliğine neden olur. Etkilenen bireylerin kanındaki potasyum seviyesi düşük olabilir (hipokalemi).

Belirli özelliklere sahip olan bireylerde genellikle çocukluk döneminde görülen distal renal tübüler asidoz görülür. Bazı bireylerde, böbrekte bulunan asidi uzaklaştırmak zor olsa da metabolik olarak asidoz gelişmez. Bu bireylerde distal renal tübüler asidozun eksik olduğu söylenir. Ek olarak, bu bireylerde böbrek taşları ve kemik sorunları gibi distal renal tübüler asidozun diğer özellikleri görülebilir. Birçoğunda başlangıçta tam olmayan distal renal tübüler asidoz olan bireylerde yaşamın ileri dönemlerinde metaboliik asidoz görülür.

SLC4A1 ile alakalı distal renal tübüler asidozu olan bireylerde kan hücresi anormallikleri de görülebilir. Bunların şiddeti, semptomların görülmemesinden, kırmızı kan hücrelerinin erken hemolize uğrayarak parçalandığı kırmızı kan hücrelerinin eksikliğine (anemi) sebep olan hemolitik anemiye kadar değişiklik gösterebilir. Hemolitik anemi nadir görülen bir şekilde solgunluğa, aşırı yorgunluğa, nefes darlığına (dispne) ve dalağın genişlemesine (splenomegali) yol açabilir.

SLC4A1 ile ilişkili olan distal renal tübüler asidozun iki formu vardır; kalıtım modellerine göre ayırt edilirler. Otozomal dominant form daha yaygındır ve sıklıkla otozomal resesif formdan daha az şiddetlidir. Otozomal dominant form, eksik ya da her zaman tam distal renal tübüler asidozla ilişkilidir. Buna sahip olan bireylerin anormal kan hücrelerine sahip olmamasına rağmen, yaygın olarak kan hücresi anormallikleriyle alakalıdır.

Sıklık

SLC4A1 geniyle alakalı olarak distal renal tübüler asidozun görülme sıklığı bilinmemektedir. Bu durum Güneydoğu Asya ve özellikle Tayland’da oldukça yaygındır.

Nedenler

SLC4A1 ile bağlantılı olarak distal renal tübüler asidozun otozomal resesif ve otozomal dominant formları vardır, bu formlar SLC4A1’deki gen mutasyonları sonucunda ortaya çıkar. Bu gen anyonları hücre zarı boyunca taşıyan anyon değiştirici 1 (AE1) proteininin yapımı için talimat verir. Spesifik olarak, AE1 negatif yüklü olan bikorbanat iyonları negatif yüklü olan klor atomlarını değiştirir. AE1 proteini, böbrek kırmızı kan hücrelerinin hücre zarında ve böbrek hücrelerinde bulunur. Böbrek hücrelerinde bulunan AE1 yoluyla bikarbonat değişimi, asidin hücreden idrara geçmesine olanak sağlar. Alyuvar hücrelerinde AE1, hücrelerin iskeletinde bulunan farklı proteinlere bağlanarak yapımının korunmasını sağlar. Distal renal tübüler asidoz SLC4A1 gen mutasyonlarında hücre zarında serbest olarak bulunan AE1 proteinlerinin üretimini sağlar. Otozomal dominant formunda görülen gen mutasyonları SLC4A1 geninin yalnızca bir formunu etkiler, diğer bir kopyasından da AE1 proteini üretilir. Bununla beraber, değiştirilmiş olan protein normal proteine bağlanarak doğru noktaya bağlanması engellenir. Bunula beraber de AE1 protein miktarında ciddi azalmalar görülür. Otozomal resesif formda olan distal renal tübüler asidozda, SLC4A1 geninin her iki kopyasında da gen mutasyonu görülür. Dolayısıyla da genden üretilen proteinin tamamı değiştirilebilir ve hedef noktaya gidemez. AE1 proteini böbrek zarında yanlış yere bağlandığında ya da yokluğunda bikarbonat değişimini bozarak idrara karışmasını önler. Bunun yerine asitten etkilenen bireylerin birçoğunda kanda birikerek metabolik asidoza ve bununla beraber de distal renal tübüler asidozun bazı özelliklerinin görülmesine neden olur. Neden bazı bireylerde metabolik asidoz gelişimi olurken bazı bireylerde olmaz. Araştırmacılar, net olmayan distal renal tübüler asidoz olan bireylerde, başka bir mekanizmanın kanın pH’sını düzenlemeyi sağladığı gibi metabolik asidozun gelişmesini engelleyebileceği söylenmektedir.

Kırmızı kan hücrelerinde yer alan glikoforin A proteiniyle etkileşimi ile sıklıkla değiştirilen AE1 proteininin işlevini yapabilmesi için hücre zarına entegre olmasını sağlar. SLC4A1 distal renal tübüler asidoz birçok bireyde kan hücresine sahip olmadığı bilinmektedir. Bununla birlikte, değiştirilen AE1 proteinlerine glikoforin A etki göstermez ve hücre zarında bulunmaz. AE1 olmadan kırmızı kan hücreleri kararsızdır, anormal seviyede kırmızı kan hücrelerinin parçalanması hemolitik anemiye yol açar. Bazı bireylerde distal renal tübüler asidoz kalıtsal değildir. Bu durum bağışıklık sistemine ya da birçok böbrek hasarına yol açar. Bu bireylerde sıklıkla orijinal durumun yanı sıra belirti ve semptomlar görülür.

Kalıtım Modeli

SLC4A1 ile ilgili distal renal tübüler asidoz, farklı kalıtım modellerini gösterebilir. Genel olarak otozomal dominant modelle kalıtılır, bu durumla beraber her hücrede değiştirilmiş SLC4A1 geninin bir kopyası bozukluğa sebep olabilir. Birçok durumda etkilenen bir birey, mutasyondan etkilenmiş olan bir ebeveynden devralır. Diğer vakalar ise genlerde meydana gelen yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan bireylerde görülür.

Daha az yaygın olarak, SLC4A1 ile alakalı distal renal tübüler asidoz otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir. Bu durumun gelişmesi için SLC4A1 geninin her iki kopyasında da bir mutasyon gelmesi gerekmektedir. Bu modelle, belirli SLC4A1 gen mutasyonları tiplerinde görülür. Otozomal çekinik olarak ebeveynlerin her biri mutasyona uğrayan bir genin kopyasını taşır ancak bu durumun semptomları ile belirtileri görülmez.