Otozomal Resesif Konjenital Methemoglobinemi

İçindekiler

Tanım

Otozomal resesif konjenital methemoglobinemi hastalığı kırmızı kan hücrelerinin işleyişini etkileyen kalıtsal bir hastalıktır. Hastalığın hedefinde hemoglobin molekülünü spesifik olarak değiştirmek vardır. Hemoglobinin fonksiyonuna bakılacak olunduğu zaman hücrelere ve dokulara kan sirkülasyonu aracılığı ile oksijen transferini gerçekleştirmektir. Bu hastalarda hemoglobin molekülü spesifik olarak methemoglobinemi ile değiştirildiği için bazı hücre ve dokulara oksijen transferi gerçekleşmez. Bu durum karşısında hücreler ve dokular oksijenden maruz kalır nihayetinde ciltte, dudaklarda ve tırnaklarda mavimsi bir görüntü oluşur ve bu durum siyanoza neden olmaktadır.

Otozomal resesif konjenital methemoglobinemi hastalığına ait iki adet formu mevcuttur bunlar sırasıyla tip I ve tip II’dir. Tip I formuna sahip bireylerde konjenital siyanoz gözlemlenmektedir ve dokulardaki oksijen yetersizliğinden dolayı güçsüzlük çekerler ve nefes darlığına maruz kalmaktadırlar. Tip II formuna sahip bireylerde ise konjenital siyanozdan ziyade ciddi nörolojik sorunlar ile karşı karşıya kalmaktadırlar. Tip II hastası olan bebeklerde birkaç normal gelişimin ardından vücutta ensefalopati, distoni, koreoateloz ve mikrosefali gelişimi meydana gelmektedir. Tip II hastalarında beyinde meydana gelen disfonksiyondan dolayı zihinsel engellilik görülür ve konuşmalarında ciddi problemler oluşmaktadır. Yardımsız oturma becerileri ve nesneleri tutabilirler fakat motor becerilerinde oluşan hasardan dolayı yürüme güçlüğü çekmektedirler. Tip II hastası bireylerin gelişimi ve büyümesi oldukça yavaş ilerlemektedir. Yüzlerinde meydana gelen normal olmayan yüz hareketlerinden dolayı besinleri doğru bir şekilde yutamazlar ve bu durumda onların yavaş gelişmesine ve büyümesine neden olmaktadır.

Tip I hastası bireylerin hayatları daha normal ve idame ettirebilirler fakat tip II hastası bireyler erken yetişkinlik döneminden sonra hayatta kalamamaktadırlar.

Sıklık

Otozomal resesif konjenital methemoglobinemi hastalığının sıklık düzeyi bilinmemektedir.

Nedenler

CYB5R3 geninde meydana gelen genetik değişiklikler doğrultusunda oluşan mutasyonlar sonucu otozomal resesif konjenital methemoglobinemi hastalığına neden olmaktadır. CYB5R3 geni taşıdığı genetik kodlar aracılığı ile verdiği talimatlarla sitokrom b5 redüktaz 3 isimli bir protein yapılı enzimin sentezlenmesini sağlamaktadır. Sitokrom b5 redüktaz 3 enzimi negatif yüklü elektronların bir molekülden diğer bir moleküle aktarımını sağlamaktadır. Bu enzimin izoformu CYB5R3 geninden sentezlenmektedir. Çözünür izoform sadece kırmızı kan hücrelerinde var olurken zara bağlı izoform diğer tüm hücre tiplerinde bulunmaktadır.

Kırmızı kan hücrelerindeki her bir hemoglobin molekülü oksijeni dokulara taşıyabilmek için dört temel demir atomu barındırmaktadır. Normal kırmızı kan hücrelerinde demir Fe+2 formundadır ancak kendi kendiliğine Fe+3 haline dönüşüm yapabilmektedir. Hemoglobin molekülü ferrik demir barındırdığı zaman methemoglobindir. Sitokrom b5 redüktaz 3’ün çözünür izoformu ferrik demiri Fe+2’ye geri dönderir bu sayede hemoglobin molekülü dokulara oksijeni transfer edebilmektedir. Normal olarak kırmızı kan hücreleri yani alyuvarlar % 2’den az methemoglobin içermektedir.

Sitokrom b5 redüktaz enziminin membrana bağlı izoformu yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu izoform birçok kimyasal ve biyokimyasal reaksiyonların işleyişinde rol oynamaktadır. Yağ asitlerinin parçalanması ve oluşumu, kolesterol oluşumu ve birçok moleküllerin ve ilaçların parçalanması dahil birçok biyolojik ve kimyasal proseslerde rol oynamaktadır.

Otozomal resesif konjenital methemoglobinemi tip I’e yol açan CYB5R3 geninde meydana gelen mutasyonlar sonucunda sitokrom b5 redüktaz 3 eniziminin işlevini ve sentezini yavaşlatır. Netice olarak protein yapılı enzim, ferrik demiri ferro demire çeviremez ve bu durumda kırmızı kan hücrelerinde methemoglobinin % 10-50 oranında bir artışı gözlemlenmektedir. Methemoglobinin bu denli artışının karşısında normal hemoglobin molekülünün azalmasına yol açar ve bu durumda da dokulara yeterli miktarda oksijen transferi gerçekleştirilemez. İşlevsel açıdan değişikliğe uğramış enzim molekülü sadece kırmızı kan hücrelerini etkilemektedir diğer hücreler bu değişikliği telafi edebilmektedir ancak kırmızı kan hücreleri bunu telafi edemezler.

Otozomal resesif konjenital tip II formuna neden olan genetik değişiklikler sonucu meydana gelen mutasyonlar enzim molekülünün işlevini tamamen ortadan kaldırmaktadır. Diğer hücreler işlevi kaybolmuş enzim molekülünü telafi edemezler bu da kırmızı kan hücrelerinde methemoglobinin % 10-70 oranında artışına sebebiyet verildiği gözlemlenmektedir. Methemoglobinin normal hemoglobin molekülüne karşın bu şekilde artışı siyanoza neden olmaktadır. Diğer hücrelerde enzim molekülünün disfonksiyonu nörolojik problemler yaratmaktadır. Araştırmacı bilim insanları nörolojik problemlerin altındaki nedenleri araştırırken sinir hücrelerindeki miyelin isimli yağ tabanlı bir maddenin azaldığını, bozulmuş yağ asidi ve kolesterolden kaynakladığını tahmin etmektedirler. Miyelin isimli madde sinir hücreleri olan nöronları izole etmektedir ve nöronlar arasındaki sinir alış-verişini hızlı bir şekilde transfer işlemini desteklemektedir. Meydana gelen hipomiyelinizasyon yani miyelin maddesinin kaybı beyinde sinir hücrelerinin kaybına yol açmaktadır. Sinir hücrelerinin dejenere olması ensefalopatiye ve hareket bozukluklarına neden olmaktadır.

Kalıtım Modeli

Bu hastalık otozomal resesif kalıtım modeline sahip olmaktadır. Otozomal resesif kalıtım modeline sahip hastalıklarda ilgili genin her iki kopyası da mutajenik olup hastalığa neden olmaktadır. Otozomal resesif kalıtım modeli ile kalıtılmış bir hastalığı taşıyan bireyin ebeveynleri hastalığın sadece tek bir mutajenik kopyasını taşımaktadır ancak hastalığın belirti ve semptomlarını taşımamaktadır.