Otozomal Resesif Methemoglobinemi

Tanım

Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobinemi, başlıca kırmızı kan hücrelerinin çalışmalarına etki eden kalıtsal bir durumdur. Özellikle, hemoglobin (1*) denilen hücrelerin içindeki bir molekülü değiştirir. Hemoglobin oksijeni hücrelere ve vücut boyunca dokuları taşır. Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobinemi’ye sahip insanlarda, normal hemoglobinin bir kısmı, vücudun dokularına oksijen veremeyen methemoglobin adı verilen anormal bir formla değiştirilir. Sonuç olarak, vücuttaki dokular oksijenden yoksun hale gelir ve cildin, dudakların ve tırnakların mavimsi bir görünümüne (siyanoz) yol açar.

2 çeşit doğuştan gelen otozomal resesif methemoglobinemi vardır; tip 1 ve tip 2. Tip 1 olan bireylerde doğuştan gelen siyanoz geçirir ve dokularındaki oksijen eksikliğine bağlı olarak zayıflık veya nefes darlığı yaşayabilirler. Tip 2 olan bireylerde siyanoz ve ciddi nörolojik problemler vardır. Görünüşe göre birkaç aylık normal gelişimden sonra, tip II olan çocuklar şiddetli beyin disfonksiyonu (ensefalopati), kontrolsüz kas gerilmesi (distoni) ve istemsiz uzuv hareketleri (koreoetotoz) geliştirir; ayrıca, başlarının büyüklüğü küçük kalır ve vücutlarıyla (mikrosefali) (2*) orantılı olarak büyümez. Tip 2 olan insanlarda şiddetli zihinsel engel vardır; yüzleri tanıyabilirler ve genellikle gevezelik ederler ama kelime konuşmazlar. Yardımsız oturabilirler ve nesneleri kavrayabilirler ama hareket ettirici becerileri zarar gördüğünden yürüyemezler. Tip 2’de büyüme sıklıkla yavaşlamıştır. Anormal yüz kas hareketleri yutmaya müdahale edebilir, bu da beslenme güçlüklerine ve daha yavaş büyümeye yol açabilir.

Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobineminin tip 1’i olan bireyler normal bir yaşam beklentisine sahiptir, ancak tip 2 olan kişiler genellikle erken yetişkinlik döneminden sonra hayatta kalamazlar.

Sıklık

Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobinemi’nin yaygınlığı bilinmemektedir.

Nedenler

CYB5R3 geninde meydana gelen mutasyonlar, Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobinemi’ye neden olmaktadır. Bu gen, sitokrom b5 redüktaz 3 adı verilen bir enzimin üretim emrini verir. Bu enzim, elektron denilen, negatif yüklü parçacıkların bir molekülden diğerine taşınması ile ilgilidir. Bu enzimin 2 versiyonu (izoformları), CYB5R3 geni tarafından üretilir. Çözünebilir izoform sadece kırmızı kan hücrelerinde bulunur ve hücre zarına bağlı izoform diğer tüm hücre tiplerinde bulunur.

Her hemoglobin molekülü, oksijen taşımakta gerekli olan dört demir atomunu içerir. Normal kırmızı kan hücrelerinde, hemoglobin içindeki demir demirli (Fe2 +), ancak kendiliğinden ferrik olabilir (Fe3 +). Hemoglobin ferrik demir içerdiğinde methemoglobindir. Sitokrom b5 redüktaz 3’ün çözünür izoformu, demir demirini demir demirine geri döndürür, böylece hemoglobin dokulara oksijen verebilir. Normalde, kırmızı kan hücreleri yüzde 2’den daha az methemoglobin içerir.

Hücre zarına bağlı izoform vücutta yaygın olarak kullanılır. Bu izoform, yağ asitlerinin parçalanması ve oluşumu, kolesterol oluşumu ve çeşitli moleküllerin ve ilaçların parçalanması dahil olmak üzere birçok kimyasal reaksiyon için gereklidir.

CYB5R3 geni mutasyonları, Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobinemi Tip 1’de, tipik olarak enzim aktivitesini ya da stabilitesini azaltmaya sebep olur. Sonuç olarak enzim verimli bir şekilde demir (Fe+3)’ü demir (Fe+2)’ye dönüştüremez, bu da kırmızı kan hücrelerindeki methemoglobini yüzde 10’dan yüzde 50’ye artmasına yol açar. Methemoglobindeki bu artış ve eş değerdeki normal hemoglobinin düşüşü dokulara ulaşan oksijen miktarını düşürür. Değiştirilen enzim aktivitesi sadece kırmızı kan hücrelerini etkiler, çünkü diğer hücreler enzim aktivitesindeki bir azalmayı telafi edebilir, ancak kırmızı kan hücreleri yapamaz.

Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobineminin Tip 2’sine sebep olan mutasyonlar genellikle bütün enzim aktivitesinin kaybına neden olur.Hücreler bu enzimin tamamen kaybını telafi edemez, bu da kırmızı kan hücreleri içinde methemoglobinde yüzde 10 ila 70 oranında bir artışa neden olur. Methemoglobindeki bu artış ve eş değerdeki normal hemoglobindeki düşüş siyanoza sebep olur. Diğer hücrelerdeki enzim aktivitesindeki eksiklik, tip 2 ile ilişkili nörolojik özelliklere yol açar. Araştırmacılar nörolojik sorunların, miyelin adı verilen yağlı bir maddenin üretimini azaltan bozulmuş yağ asidi ve kolesterol oluşumundan kaynaklandığından şüpheleniyor. Miyelin (3*) sinir hücrelerini izole eder ve sinir uyarılarının hızlı iletimini destekler. Miyelin (hipomiyelinasyon) oluşturma yeteneğinin azalması, özellikle beyinde sinir hücrelerinin kaybına yol açar. Bu hücrelerin kaybı, muhtemelen ensefalopati ve Doğuştan Gelen Otozomal Resesif Methemoglobinemi Tip 2’ye özgün hareket bozukluklarına katkıda bulunur.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal resesif bir modelde (4*) kalıtsaldır, yani her bir hücredeki genin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Bu Hastalığın Diğer İsimleri

• Kronik Ailesel Methemoglobin Redüktaz Eksikliği
• NADH-Sitokrom b5 Redüktaz 3 Eksikliği Nedeni ile Doğuştan Gelen Methemoglobinemi
• Doğuştan Gelen NADH-Methemoglobin Redüktaz Eksikliği
• Sitokrom b5 Redüktaz Eksikliği
• Sitokrom b5 Redüktazın Eksikliği
• Terleme Eksikliği
• NADH-CYB5R Eksikliği
• NADH-Sitokrom b5 Redüktaz Eksikliği

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/autosomal-recessive-congenital-methemoglobinemia#

Editör: Meryem Melisa KAR