Osteogenezis İmperfekta

İçindekiler

Tanım

Osteogenezis imperfekta kemikleri etkileyen bir grup genetik bozukluktur. Osteogenezis imperfekta’nın kelime anlamı Kusurlu Osteogenezistir. Bu bozukluğa sahip kişilerde neden bulunmaksızın ya da hafif travmadan kolayca kırılan kemikler vardır. Çoklu kırıklar oldukça yaygındır hatta şiddetli vakalarda doğumdan önce bile görülebilir. Az şiddetli vakalarda insan hayatı boyunca sadece birkaç kez kırılma görülür.

Tip l ila tip XIX aralığında etiketlenmiş en az 19 tane belirlenmiş osteogenezis imperfekta tipi vardır. Karakteristik özellikleri bağdaşmasına rağmen birkaç tip semptom ve belirtileri ile ayırt edilir. Giderek artan bir şekilde, genetik nedenler nadir olarak rastlanan osteogenezis imperfekta tiplerini tanımlamak için kullanılmaktadır.

Tip l (mavi skleralı klasik deforme olmayan osteogenezis imperfekta olarak da bilinir) osteogenezis imperfektanın en hafif tipidir. Tip ll (perinatal olarak ölümcül osteogenezis imperfekta olarak da bilinir) osteogenezis imperfektanın en şiddetlisidir. Bu durumun diğer tipleri, tip lll (kademeli olarak deforme olan osteogenezis imperfekta) ve tip lV (normal sklera ile ortak değişken osteogenezis imperfekta) hafif ve şiddetli olmak üzere iki nokta arasında bulunan semptom ve belirtilere sahiptir.

Tip l dahil daha hafif osteogenezis imperfekta tipleri çocukluk ve ergenlik döneminde yürümeyi öğrenirken düşme gibi küçük travmalar sebebiyle oluşan kemik kırıkları ile ilişkilendirilir. Yetişkinlik döneminde kırılmalar az sıklıkta yaşanır. Bu durumun az şiddetli tipine sahip kişilerin gözlerinde genellikle beyaz kısımlarında (sklera) mavi veya gri bir renk tonu vardır ve yaklaşık olarak yarısında yetişkinlikte işitme kaybı görülür. Daha şiddetli şekilde etkilen bireylerin aksine, tip l tipine sahip kişiler genel olarak normal veya normale yakın boydadır.

Diğer osteogenezis imperfekta tipleri daha şiddetlidir ve doğumda mevcut olan ve çok az veya hiç travma nedeniyle sıklıkla kemik kırıklarına sebep olur. Bu tiplerin ek özellikleri arasında gözlerin mavi skleraları, boy kısalığı, omurganın eğriliği (skolyoz), eklem deformiteleri (kontraktürler), işitme kaybı, solunum problemleri ve dentinogenezis imperfekta adı verilen diş gelişimi bozukluğu vardır. Etkilenen kişilerde hareketlilik azalabilir hatta bazıları yürüteç veya tekerlekli sandalye kullanabilir.

Osteogenezis imperfektanın en şiddetli formlarında, özellikle tip ll, anormal derecede küçük, kırılgan göğüs kafesi ve az gelişmiş akciğerler görülebilir. Bu anormallikleri olan bebeklerde solunum ile ilgili hayatı tehlikeye sokan problemler olabilir ve doğumdan kısa bir süre sonra ölebilir.

Sıklık

Osteogenezis imperfekta dünyada yaklaşık olarak 10.000 ila 20.000 insan arasından 1’ini etkiler. Amerika Birleşik Devletler’inde bu duruma sahip 25.000 ila 50.000 arasında kişi olduğu düşünülmektedir.

Nedenler

Osteogenezis imperfekta birkaç genden birindeki mutasyon sebebiyle oluşabilir. COL1A1 ve COL1A2 genlerinde oluşan mutasyonlar vakaların yüzde 90’nında görülmüştür. Bu genler tip l kollajeni birleştiren proteinlerin yapımı için talimat verir. Bu tip kolajen vücuda yapı ve güç sağlayan kemik, cilt, ve diğer bağlayıcı dokularda en çok bulunan proteindir.

Osteogenezis imperfekta tip I COL1A1 genindeki veya daha az yaygın olan COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genetik değişiklikler üretilen tip 1 kollajeni azaltır ancak üretilen molekül tamamen doğrudur. Tip l kollajeninde ki azalma kemiklerin kırılgan olmasına ve daha kolay kırılmasına neden olur.

Osteogenezis imperfekta l, ll, lll, lV tiplerine neden olan mutasyonlarda COL1A1 ve COL1A2 de oluşan mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar tip l kolajen moleküllerinin yapısını değiştirir ve sonucunda anormal tip l kolajenler oluşur. Tip l kolajen molekül yapısında gerçekleşen bir kusur bağ dokuları, özellikle kemikleri zayıflatır ve bu da osteogenezis imperfektanın şiddetli türlerinin karakteristik özelliklerine neden olur.

Diğer genlerde gerçekleşen mutasyonlar osteogenezis imperfektanın nadir formlarına neden olur. Bu genlerin çoğu tip l kollajenin olgun formuna işlenmesi için gereken sürece yardım eden proteinlerin üretimi için talimat sağlar. Bu genlerdeki mutasyonlar kollajen moleküllerinin üretimindeki farklı adımları bozar. Bu değişiklikler bağ dokuyu zayıflatır ve ciddi kemik anormalliklerine ve büyüme sorunlarına yol açar.

Osteogenezis imperfekta ile ilgili diğer genler, kemik oluşturan hücrelerin gelişimini ve fonksiyonlarını kontrol eden proteinlerin üretimi için talimat verir. Bu genlerdeki mutasyonlar normal kemik gelişimini bozar ve kemiklerin kırılgan olmasına neden olur.

Kalıtım Modeli

COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, osteogenezis imperfekta otozomal dominant modelde kalıtılır. bu, her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Tip l ve tip lV osteogenezis imperfektaya sahip kişilerde mutasyon hastalığa sahip ebeveynden kalıtılır.

Osteogenezis imperfaktanın (tip ll ve tip lll gibi) şiddetli formlarına sahip çoğu bebekte ailesinde durumun tarihi yoktur. Bu bebeklerde COL1A1 VE COL1A2 genlerinde yeni oluşan mutasyonlar nedeniyle durum gelişir. Tip V ayrıca otozomal dominant modelde kalıtılır.

Oldukça az yaygın şekilde osteogenezis imperfekta otozomal resesif bir modelde kalıtılır. Otozomal resesif kalıtım, her hücredeki genin iki kopyasının değiştirildiği anlamına gelir. Otozomal resesif bozukluğu olan bir çocuğun ebeveynleri etkilenmez, ancak her biri değiştirilmiş genin bir kopyasını taşır. Tip Vl dan XVll kadar bu kalıtımla kalıtılır.

Osteogenezis imperfekta tip XlX X’e bağlı resesif modelde kalıtılır. Eğer bozukluğa neden olan mutasyonlu gen her hücrede bulunan iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozumunda konumlanıyorsa bu durumun X’e bağlı olduğu düşünülür. Sadece bir X kromozomu olan erkeklerde her hücredeki genin tek kopyasındaki bir mutasyon durumun ortaya çıkması için yeterlidir.

Dişilerde (iki x kromozomu olan) bozukluğa neden olması için genin iki kopyasında da mutasyon gerçekleşmelidir. Dişilerin bu genin değiştirilmiş iki kopyasını bulundurma olasılığı olmadığından erkekler X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlara oranla daha sık etkilenir. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına aktaramamasıdır.