LMNA Geni Nedir?

İçindekiler

LMNA Geni: Lamin A/C

Normal Fonksiyon

LMNA geni, birbirinden ufak tefek detaylarla ayrılmış ve Lamin olarak adlandırılmış çok çeşitli proteinlerin üretiminden sorumludur. Bu gen tarafından üretilen iki ana protein olan Lamin A ve Lamin C proteinleri, vücudun pek çok hücresinde bulunur. Lamin A ve Lamin C proteinleri, hemen hemen aynı amino asitlerin bir araya gelmesiyle oluşurlar. Yapı taşlarının dizilişindeki küçük fark sayesinde Lamin A proteini, Lamin C proteininden daha uzun hale gelmiştir.

Yapısal proteinler olan Lamin A ve C proteinleri, ara filament proteinleri olarak da bilinir. Ara filamentler, hücrelere güç ve denge sağlamak ile sorumludurlar. Hücrelerde çekirdeği çevreleyen bir yapı olan çekirdek kılıfının bileşenleri, Lamin A ve Lamin C proteinleri tarafından desteklenir. Bu proteinler bilhassa çekirdek kılıfının iç zar bölgesine tutunan başka proteinlerde ve çekirdek laminasında bir ara filament katmanında yer alır. Çekirdek kılıfı olarak bilinen yapı, moleküllerin hücre içine girip çıkmaları sürecini kontrol eder. Çekirdeğin iç kısmında da yer alan Lamin A ve Lamin C proteinlerinin, belli başlı genlerin işleyişini düzenlemekle de yükümlü olabileceği düşünülmektedir.

Lamin A proteini, laminada bir parça haline gelmeden önce birtakım süreçlerden geçerek uygun hale getirilmelidir. Prelamin A olarak adlandırılan, Lamin A proteininin görünen ilk formu, laminaya yerleştirilmek adına birden fazla aşamadan geçer. Laminanın bir parçası olmak için Lamin C proteininin bu tarz işlemlerden geçmesine gerek yoktur.

Genetik Değişiklikler ile Alakalı Sağlık Koşulları

Emery-Dreifuss Kas Distrofisi

LMNA geni üzerinde meydana gelen en az 130 gen mutasyonu doğrultusunda, kalbi ve hareketten sorumlu kasları etkileyen durumlar ile nitelendirilen Emery-Dreifuss Kas Distrofisi’nin ortaya çıktığı saptanmıştır. Bu rahatsızlık, kontraktür şeklinde isimlendirilen bazı eklemlerde hareket sınırlılığına yol açan eklem deformasyonları, kalp sıkıntıları, zaman içerisinde gözlenen kas tonusunda zayıflık ve kaybın artışı ve aniden gelişen ölüm riskinin artması durumu ile nitelendirilir.

Emery-Dreifuss Kas Distrofisi ile sonuçlanan LMNA gen mutasyonlarının birçoğu, Lamin A ve Lamin C proteinlerinin yapısında farklılaşmaya yol açan tek bir protein yapı taşını değiştirir. LMNA gen mutasyonlarının hücre içerisinde neden olduğu etkiler tam anlamıyla anlaşılamamıştır. Olağandışı yapılarda olan Lamin A ve C proteinleri, bazı genlerin işleyiş mekanizmasını değiştirebilir, çekirdeğin yapısını güçsüzleştirebilir ve bazı hücreleri oldukça kırılgan hale getirebilir. Araştırmacılar, bu rahatsızlığın nitelendirildiği kalp kası ve iskelet kaslarındaki sıkıntıların LMNA gen mutasyonlarından ne şekilde etkilendiğini ortaya koymak adına çalışmalarına devam ediyorlar.

Ailesel Parsiyel Lipodistrofi

LMNA geninde gelişen bazı gen mutasyonları sonucunda nadir olarak gözlenen bir durum olan, vücut içerisinde yağ dokularının normalden farklı dağılımının gerçekleşmesi ile nitelendirilen Ailesel Parsiyel Lipodistrofi Tip 2’nin meydana geldiği saptanmıştır. Kalça, bacaklar ve kollardan eksilen yağ dokusunun fazlası yüz, boyun ve karın bölgelerinde birikir. Olağandışı bir şekilde yağ depolanması, yağ depolamaktan sorumlu olan adiposit hücrelerinin gelişimsel ve işlevsel süreçlerinde ortaya çıkan farklılaşmalardan dolayı gözlenir.

LMNA gen mutasyonlarının, yağ dokuları olan adipositler üzerindeki etkisi tam anlamıyla anlaşılamamıştır. Yapılan çalışmalar doğrultusunda, bu gende oluşan mutasyonların çekirdek kılıfını güçsüzleştirerek hücrelerin zamanından önce ölmesine yol açtığı ve bu durumda da yağların olması gereken şekilde depolanamadığı ve kullanılamadığı sonucuna varılmıştır. Adipositlerde meydana gelen bu farklılaşmalar, hormonların üretim sürecini de etkileyerek pek çok organın zarar görmesine neden olur. Aynı zamanda bu farklılaşmaların, vücudun bazı bölgelerinde yağ dokusunda azalmaya neden olurken bazı bölgelerinde artışına neden olması durumu tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır.

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu

LMNA geninde gelişen özel bir gen mutasyonu, çocukluk döneminden itibaren gözlenen hızlı ve dramatik bir şekilde yaşlanmanın görüldüğü bir durum olan Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu’na sahip bireylerde tanımlanmıştır.

Bu gen mutasyonu, DNA üzerindeki yalnızca bir nükleotitte farklılaşmaya neden olur. 1824. pozisyonda sitozin nükleotiti timin nükleotiti ile yer değiştirir ve bu durum C1824T şeklinde ifade edilir. Aynı gen mutasyonu bazı durumlarda Lamin A proteininde ifade edilmek istendiğinde de Gly608Gly ya da G608G olarak yazılır. Bu mutasyon sadece bir protein yapı taşında değişikliklere yol açmasa da genin protein üretmek için verdiği direktiflerde değişikliklere sebebiyet verir. C1824T mutasyonu, Lamin A proteininin olağandışı bir yapıda olan uçlarından birinde 50 eksik amino asit gözlenen, progerin isimli bir versiyonunun gelişimine neden olur. Mutasyonun gerçekleştiği pozisyon, Lamin C proteininde herhangi bir farklılaşmaya yol açmaz. Bu gende gelişen diğer gen mutasyonları, bu rahatsızlıktan etkilenen bazı bireylerde saptanmıştır.

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu’na neden olan gen mutasyonları, hücrenin içinde normal işleyişte düzenlenemeyen bir prelamin A formu üretimi ile sonuçlanır. Farklılaşmış yapıdaki protein, lamina içerisine dahil edildiğinde çekirdek kılıfının yapısını bozar. Zaman içerisinde farklılaşmış yapıdaki proteinin hücre içerisinde birikmesi, çekirdekte yapısal ve fonksiyonel yönden sıkıntılara yol açarak erken hücre ölümü gözlenmesi olasılığını artırır. Araştırmacılar, meydana gelen yapısal farklılaşmaların bu rahatsızlığın belirti ve semptomlarına ne şekilde sebebiyet verdiğini ortaya koymak adına çalışmaya devam etmekteler.

LMNA ile İlişkili Doğuştan Musküler Distrofi

LMNA geninde gelişen en az 15 gen mutasyonu, yaşamın çok erken dönemlerinde başlayan iskelet kaslarında güçsüzleşme ve körelme ile nitelendirilen, ender görülen bir rahatsızlık olan LMNA ile İlişkili Doğuştan Musküler Distrofi ile sonuçlanır. Bu rahatsızlıkla sonuçlanan gen mutasyonlarının çoğu, Lamin A ve C proteinlerinde yalnızca bir protein yapı taşında farklılaşmaya yol açarken bazı mutasyonlar bu proteinlere, amino asit ekleme ya da çıkarma gibi işler de yapabilir.

L-CMD ile sonuçlanan gen mutasyonları aynı zamanda, olağandışı yapıda laminlerin üretimi ile de sonuçlanır. Bu bozukluklar doğrultusunda, çekirdek kılıfının yapısında tam olarak çözümlenemeyen bir şekilde farklılaşır. Yapılan çalışmalar, bu farklılaşmaların L-CMD ile ilişkili belirti ve semptomlara ne şekilde sebebiyet verdiğini ortaya koymayı amaçlıyor.

LMNA gen mutasyonlarından bazıları, L-CMD’ye özgül görünse de diğer mutasyonlar, Emery-Dreifuss Kas Distrofisi gibi LMNA geni ile ilişkili başka rahatsızlıklarda da gözlenir. Bu gen mutasyonlarının hangi nedenle farklı bireylerde farklı rahatsızlıklara yol açtığı belirsizdir.

Mandibuloakral Displazi

LMNA genindeki en az 4 gen mutasyonu, Mandibuloakral Displazi Tip A Rahatsızlığı’na neden olur. Bilhassa vücudun uzuvlarını etkisi altına alan MADA, benekli cilt yapısı, cildin alt katmanında yağ dokusunda azalma gibi belirtiler ile nitelendirilen aynı zamanda kemik anormalliklerini de kapsayabilen bir rahatsızlıktır. Bu rahatsızlık ile sonuçlanan gen mutasyonları, Lamin A ve C proteinlerinin tek bir protein yapı taşında yapısal farklılaşmalara neden olur. En sık görülen gen mutasyonu, 527.pozisyonda arginin amino asidi ile histidin amino asidinin yer değiştiği mutasyondur.

LMNA geninde gelişen mutasyonların bu rahatsızlık ile olan doğrudan ilişkisi tam olarak anlaşılamamıştır. Protein yapı taşlarında gözlenen farklılaşmalar, Lamin A ya da lamin C proteininin hatta bazen her ikisinin de yapısında değişimlere neden olabilir. Bununla birlikte çekirdek laminasında başka proteinler ile etkileşime girme şekillerini de sekteye uğratabilir. Araştırmacılar, bu farklılaşmalar dolayısıyla çekirdek kılıfının bozularak hücreleri de daha kırılgan hale getirdiğini söylüyor. Farklılaşmış yapıdaki lamin proteinlerinin bu rahatsızlığın belirti ve semptomlarına sebebiyet verme şekli ise anlaşılamamıştır.

Diğer Rahatsızlıklar

LMNA gen mutasyonlarının, çok çeşitli başka rahatsızlıklara da yol açtığı belirlenmiştir. Lamin proteinlerinde gözlenen farklılaşmalardan kaynaklı ortaya çıkan bozukluklar Laminopatiler olarak adlandırılır. Çoğunlukla birbiri ile benzer belirti ve semptomlara sahip bu rahatsızlıklar, aynı LMNA gen mutasyonunun farklı koşullarından dolayı değişkenlik gösterebilir. Araştırmacılar, bazı lLaminopatiler’in tek bir rahatsızlığın farklı varyasyonları olduğu durumundan şüphe duyuyorlar.

LMNA gen mutasyonları, Atipik Progeroid Sendromu’na da neden olabilir. Bu bozukluğun belirti ve semptomları, MADA ve Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu ile benzerdir. APS rahatsızlığının belirtileri, daha geç gözlenmeye başlasa da bu rahatsızlıktan etkilenen bireyler de erken yaşlanmaya başlarlar. Durum APS’de daha hafif seyretse de tıpkı MADA Rahatsızlığı’nda olduğu gibi bu sendromda da kemiklerin gelişimsel sürecinde ve yağ dokularının vücut içerisindeki dağılımında sıkıntılar gözlenir.

Bu genin mutasyonları, aynı zamanda ölümcül özellik taşıyan ve yenidoğan bebeklerde saptanan Restriktif Dermopati Rahatsızlığı’nda da tanımlanmıştır. Bu rahatsızlıktan etkilenen bebekler, tam olarak gelişmemiş akciğerlere, sıkı bir cilde ve daha çeşitli anormalliklere sahiptir. Bu bebekler çoğunlukla doğduktan bir hafta sonra yaşamlarını yitirirler.

Her ne kadar araştırmacılar LMNA geni mutasyonlarının, bu çok çeşitli rahatsızlıklara ne şekilde sebebiyet verdiğini açıklayamasa da çekirdek laminasının hücreler üzerindeki görevleri, gözlenen belirti ve semptomları açıklamaya yardımcı olabilir.