Kallmann Sendromu

İçindekiler

Tanım

Kallmann sendromu, cinsel gelişimi etkileyen bazı hormonların üretilememesi yüzünden ergenliğin gecikmesi ya da gerçekleşmemesi ile karakterize bir durum olan hipogonadotropik hipogonadizmin bir şeklidir. Hipogonadrotropik hipogonadimle doğan erkeklerin normalden küçük penisi (mikropenis) ve inmemiş testisleri (kriptorşidizm) vardır. Bozukluğa sahip kişiler, ergenlikte yaşanması gereken erkeklerde sakalların çıkması ve sesin kalınlaşması; kadınlarda menstrüasyon başlaması ve meme gelişimi gibi ikinci cinsiyet özelliklerini geliştiremezler. Etkilenen erkek ve kadınlar, tedavi olmadan biyolojik olarak çocuk sahibi olamazlar.

Kallmann sendromunda koku alma duyusu ya normalden daha eksiktir (hipozmi) ya da hiç yoktur (anosmi). Bu özellik, Kallmann sendromunu diğer hipogandrotropik hipogonadizm formlarından ayırır. Sendromlu bireylerin çoğu, test yapılmayana kadar koku duyularındaki eksiklikten haberdar değildir.

Yukarıda bahsedilenler dışında Kallmann sendromunun başka belirti ve sendromları da olabilir. Diş gelişiminde anormallikler, bir böbreğin gelişmemesi (tek taraflı böbrek agenezisi), el ve ayak parmaklarında kemik anomalileri, yarık dudak ve yarık damaklılık, anormal göz hareketleri ve işitme kaybı bu ek belirtilerdendir. Etkilenen bazı kişilerde, bir elin hareketlerinin diğeri tarafından yansıtıldığı bimanual sinkinezi adlı bir özellik vardır. Bimanual senkronizasyon, ellerin ayrı hareket etmesini gerektiren işleri yapmayı zorlaştırır.

Sıklık

Kallmann sendromunun erkeklerde görülme sıklığı kadınlarda görülme sıklığına oranla daha fazladır. Tahmini yaygınlığı, erkeklerde 30.000’de 1; kadınlarda ise 120.000’de 1’dir.

Nedenler

Kallmann sendromu ile ilişkilendirilen gen sayısı 20’den fazla olsa da; hastalığa sebep olan mutasyonlar yaygın olarak ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2, PROKR2 genlerinde meydana gelir. Etkilenen kişi birden fazla gende mutasyona sahip olabilir.

Kallmann sendromuyla bağlantılı genler, doğum öncesi beyin gelişimden rol oynar. İşlevleri net olarak belirli olmasa da, bu genlerin koku alma duyusuyla ilgili sinirlerin oluşum ve hareketinde görevli genler olduğu tahmin edilmektedir. Bu sinirler, burunda oluşarak kokuların algılanmasında kritik olan ve beynin ön kısmında bulunan koku soğancığı adlı yapıya kadar uzarlar.

Araştırmalara göre, Kallmann sendromuyla ilişkili genler, gonadotropin salgılayan hormonun (GnRH) üretiminde görevli nöronların göçünde de yer almaktadır. GnRH, doğum öncesi ve ergenlikte cinsel gelişimi yönlendiren hormonların üretimini kontrol eder. Bu hormonlar kadınlarda yumurtalıkların, erkeklerde ise testislerin çalışmasını düzenler.

Kallmann sendromuyla ilişkili genlerde meydana gelen mutasyonların, beyindeki koku alma nöronlarının ve GnRH üreten nöronların hareketini bozduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Koku almayla ilgili sinir hücrelerinin koku soğancığına ulaşmadığı durumlarda kişinin koku alma duyusu ya bozulur ya da tamamen ortadan kalkar. GnRH üreten sinir hücrelerinin beyinde yanlış konumlanması ise, normal cinsel gelişime müdahale eden ve hipogonadrotropik hipogonadizmin karakteristik özelliklerine sebep olan diğer seks hormonlarının üretimini engeller. Sendromun oluşturduğu diğer belirti ve semptomlara, bu gen mutasyonlarının nasıl yol açtığı bilinmemektedir. Özellikler kişiden kişiye değiştiği için, ek genetik ve çevresel faktörlerin hastalığa katkıda bulunması da muhtemeldir.

Bilinen genlerdeki mutasyonlar, tüm Kallmann sendromu vakalarının hemen hemen yüzde 30’unu oluşturmaktadır. Tanımlanan genlerde mutasyon gözlenmediği durumlarda, sendromun sebebi bilinmemektedir. Bozukluğa yol açan diğer genetik faktörler araştırılmaktadır.

Kalıtım Modeli

Kallmann sendromuna ANOS1 geni mutasyonlarının sebep olduğu durumlarda, otozomal çekinik bir kalıtım modeli söz konusudur. Bu gen cinsiyet kromozomlarından biri olan X kromozomu üzerinde bulunmaktadır. Erkeklerde her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyasının olması durumun oluşması için yeterlidir. Dişilerde ise, iki adet X kromozomu bulunduğundan, genin her iki kopyasının da mutasyonlu olması durumun meydana gelmesine yol açar. Buna rağmen literatürde bildirilmiş ANOS1 kaynaklı kadın Kallmann sendromlu vaka bulunmamaktadır. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özelliklerini yalnızca kız çocuklarına aktarabilmesidir.

ANOS1 mutasyonundan kaynaklı Kallmann vakalarının çoğunda, kişi mutasyonu, mutasyonlu genin tek bir kopyasını taşıyan ve hastalığın belirti ve semptomlarına sahip olmayan anneden alır. Diğer kişilerde ise, ANOS1 genindeki yeni bir mutasyon sonucu Kallmann sendromu meydana gelir.

Kallmann sendromu diğer genlerdeki değişikliklerden kaynaklandığında, çoğunlukla otozomal baskın bir kalıtım modeline sahiptir. Bozukluğa sahip olmak için her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyasının bulunması yeterlidir. Bazı durumlarda etkilenen kişi mutasyonu anne veya babadan alırken; diğer durumlar gende meydana gelen yeni bir mutasyondan kaynaklanır ve ailesinde hastalık öyküsü bulunmayan kişilerde meydana gelir.

Kallmann sendromunun, birkaç ailede otozomal çekinik modelde kalıtıldığı görülmüştür. Bu durum, her hücrede genin iki kopyasının da değiştirilmiş olduğu anlamına gelmektedir. Otozomal çekinik bir hastalığa sahip kişinin ebeveynlerinin ikisi de mutasyonlu genin bir kopyasını taşısalar da, hastalığın belirti ve semptomlarını göstermezler.