HNF1B Geni Nedir?

İçindekiler

HNF1B Geni: HNF1 Homeobox B

Normal Fonksiyon

HNF1B geni, hepatosit nükleer faktör-1 beta (HNF-1β) adı verilen bir proteinin üretilmesi için hücreye talimatlar sağlar. Bu protein, DNA’nın belirli özel bölgelerine bağlanır ve diğer genlerin aktivitesini düzenler. Bu özelliğinden dolayı bu proteine transkripsiyon faktörü denir. HNF-1β proteini, homeodomain proteini denilen büyük bir transkripsiyon faktörü grubundan biridir. Homeodomain, proteinin DNA’ya bağlanmasını sağlayan bir bölgedir. HNF-1β proteini; akciğerler, karaciğer, bağırsaklar, pankreas, böbrekler, genital sistem ve idrar yolunu da kapsayan birçok doku ve organda bulunuyor ve bu organların gelişiminde rol aldığı düşünülüyor. Bu protein, böbreklerin ve pankreastaki beta hücrelerinin gelişim ve işlevi için oldukça önemlidir. Beta hücreleri insülin hormonu üretir ve salgılar. İnsülin, kan dolaşımından geçerek enerji olarak kullanılmak üzere hücrelere verilen şekerin (glikoz formunda) miktarını kontrol ederek kandaki şeker seviyesini düzenler.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Gençlerde Olgunluk Başlangıcı Diyabeti

HNF1B genindeki mutasyonlar, gençlerde olgunluk başlangıcı diyabetine (maturity onset diabetes of the young – MODY) neden olur. MODY, genellikle 30 yaş öncesinde başlayan ve anormal derecede yüksek kan şekeri ile karakterize edilen bir grup hastalığın genel adıdır. HNF1B gen mutasyonları, böbrek kistleri ve diyabet (renal cysts and diabetes – RCAD) sendromu (HNF1B-MODY or MODY5 olarak da bilinir) olarak bilinen bir MODY tipini oluşturur. Diyabete ek olarak, tipik RCAD’li insanlarda böbrek anormallikleri (başlangıçta kist denilen sıvı dolu keseler olmak üzere) de görülür. Etkilenen bireylerin pankreasında, karaciğerinde ya da genital sisteminde de anormallikler ya da bir artrit şekli olan gut görülebilir. HFN1B geni mutasyonları, RCAD da dahil, her hücrede genin bir kopyasında meydana gelir. Bu değişiklikler, işlevsel HNF-1β proteini miktarını azaltır. Bu transkripsiyon faktörünün eksikliği, belirli doku ve organların gelişim ve işlevine etki eden genlerin aktivitesini bozar. Pankreasta, bu değişiklikler beta hücrelerinin normal şekilde çalışmasını önler. Hücreler, kandaki şekerden sorumlu insülin üretmek için daha az yetenekli hale gelir ve bu da diyabete yol açar. Değişen HNF-1β aktivitesi böbreklerde, kist ve diğer bazı anormalliklerin oluşmasıyla sonuçlanır.

17q12 Delesyon Sendromu

17q12 delesyon sendromu, her hücrede 17. kromozomun küçük bir parçasının silinmesiyle oluşan bir durumdur. Bu sendromun belirti ve semptomları, MODY’nin bir tipi olan böbrek kistleri ve diyabet (RCAD) sendromunun belirti ve semptomlarını da içerir. 17q12 delesyon sendromunun diğer özelliklerine; idrar yolu ve üreme sistemi anormallikleri, gelişmede gecikme, bozulmuş düşünme yeteneği (bilişsel) ve davranışsal ya da psikiyatrik bozukluklar da dahildir. Sendrom ile ilişkili sağlık problemleri, aynı ailenin etkilenen üyeleri arasında bile geniş çapta değişebilir. 17. kromozomun silinen kısmı, kromozomun uzun (q) kolunda q12 olarak belirlenen pozisyonundadır. Kromozomun bu bölgesi, HNF1B de dahil olmak üzere en az 15 tane gen içerir. Bu bölgedeki bir silinme işlemi, her hücrede HNF1B geninin bir kopyasının kaybedilmesine ve HNF-1β protein miktarının azalmasına neden olur. Bu proteinin eksikliği, böbrek ve pankreas dahil olmak üzere bazı organların normal gelişimi için gerekli genlerin düzenlenmesini büyük oranda bozar. Çalışmalar, HNF1B geninin bir kopyasının kaybının, 17q12 delesyon sendromlu kişilerde RCAD sendromunun temelini oluşturduğunu öne sürüyor.

Böbrek ve İdrar Yollarının Konjenital Anomalileri

HNF1B genindeki mutasyonlar, 17q12 delesyon sendromunun ya da RCAD sendromunun semptomları hariç, böbreklerinde ve idrar yolundaki diğer yapılarında anormallikler olan insanlarda görülmüştür. Bu anormallikler, hastalığın ciddiyete göre değişir ve böbrek ve idrar yolunun konjenital anomalileri (congenital anomalies of kidney and urinary tract/CAKUT) olarak gruplandırılır. En ciddi CAKUT bozukluğu böbreklere büyük ölçüde zarar vererek hayati tehlike oluşturur. CAKUT ile ilgili mutasyonlar her hücrede HNF1B geninin bir kopyasında meydana gelir. HNF-1β proteininde birçok tekli protein yapı taşı (amino asit) değişir. Diğer mutasyonlar, proteinin şeklini değiştirir ya da bir kopyadan işlevsel proteinler üretilmesini engeller. HNF-1β proteininin eksikliği, böbreklerin ve idrar yolunun gelişmesine yardım eden genlerin düzenlenmesini bozar. Bu durumun görüldüğü bireylerde neden sadece idrar yolunun etkilendiği belirsizdir.

Diğer Bozukluklar

HNF1B geni mutasyonları, çoklu organ sistemlerinde de anormalliğe neden olabilir. Bu gen ile ilişki mutasyonların bazı özellikleri; RCAD sendromunda ve idrar yolu, üreme sistemi ve diğer organlarda görülen anormallikler de dahil olmak üzere, 17q12 delesyon sendromunun özellikleriyle aynıdır. Bu sendromların belirti ve semptomları gibi HNF1B geni mutasyonları ile ilişkili sağlık problemlerinin etkileri de bireylerde geniş çapta değişebilir. Ancak 17q12 delesyonlarının aksine HNF1B geni mutasyonlarının gelişmede gecikmeye, zihinsel engele ya da davranışsal ya da psikiyatrik bozukluklara neden olduğu görülmemiştir. 200’den fazla HNF1B geni mutasyonu tanımlanmıştır. CAKUT’ta da olduğu gibi mutasyonlar, işlevsel HNF-1β proteininin eksikliğine yol açar ve bu da bazı organların gelişiminde gerekli olan genlerin düzenlenmesine zarar verir. Bu mutasyonların nasıl farklı insanlarda farklı organları etkileyebildiği belirsizdir.