HFE Geni Nedir?

İçindekiler

HFE Geni: Homeostatik Demir Düzenleyici

Normal Fonksiyon

HFE geni, hücrelerin yüzeyinde yer alan HFE proteinin üretilmesinden sorumlu olan gendir. Temelde karaciğer ve bağırsak hücrelerinin yüzeyinde bulunan HFE proteini, bazı bağışıklık sistemi hücrelerinde de bulunur.

HFE proteinin karaciğer hücrelerindeki başlıca rolü, hücrelerde bulunan transferin reseptörü 1 isimli proteinle etkileşime girerek hücrelerdeki demir miktarını düzenlemesidir. Transferin proteini, transferin reseptörü 1’e bağlanarak demir iyonlarının karaciğer hücrelerine girmesini sağlar. HFE proteini transferin reseptörü 1’e bağlanarak transferin proteininin bağlanmasını ve dolayısıyla da demir iyonlarının hücrelere girişini önler. Bu yönüyle karaciğer hücrelerindeki demir seviyesini kontrol etmektedir.

HFE proteini ayrıca hepsidin isimli proteinin üretimini de düzenler. Karaciğerde üretilen hepsidin proteininin görevi vücuda alınan besinlerden ne kadar demirin emileceğinin ve vücutta depolanan demirin salınma miktarının belirlenmesidir. HFE proteini, transferin reseptörü 1’e bağlı olmadığında, hepsidin üretimini sağlayan başka bir protein kompleksine katılır. Bu protein kompleksinden ayrılıp transferin reseptörü 1’e bağlandığında ise hepsidin proteinin üretimi durur.

Demirin algılanmasında ve emiliminde görev alan proteinler sorunsuz çalıştıklarında, demirin emilimi düzgün bir şekilde gerçekleştirilir. Beslenme ile vücuda alınan demirin ortalama olarak %10’u emilir.

Genetik Değişikliklere Bağlı Sağlık Koşulları

Porfiri

HFE geninde meydana gelen mutasyonların neden olduğu porfiri, hem molekülünün üretiminde yer alan kimyasal basamaklardaki anormalliklerden dolayı ortaya çıkan bir bozukluktur. Hem molekülü, hemoglobin ve demir içeren diğer hemoproteinlerin bir bileşenidir ve başta kanda, kemik iliğinde ve karaciğerde olmak üzere diğer birçok organda bulunan hayati bir moleküldür. HFE gen mutasyonları, porfirinin en yaygın formu olan porfiri kutanea tarda formuna sahip bireylerde daha sık meydana gelir.

HFE gen mutasyonlarının demir emilimini artırdığı ve aşırı miktardaki demirin porfiri kutanea tarda formuna neden olduğu tahmin edilmektedir. Kalıtsal ve kalıtsal olmayan faktörler sonucunda meydana gelen aşırı demir birikimi, hemoglobin gibi hemoproteinlerin bir bileşeni olan hem molekülünün üretimini olumsuz yönde etkiler. Hem üretiminin sürecinde yer alan ve porfirin olarak isimlendirilen diğer bileşikler, düzgün olmayan hem üretimi nedeniyle karaciğerde ve diğer organlarda birikerek toksik seviyelere ulaşır. Anormal düzeyde porfirin birikimi, porfirin kutanea tarda formunda görülen semptomlara yok açar.

Kalıtsal Hemokromatoz

HFE geninde meydana gelen 100’den fazla mutasyonun, kalıtsal hemokromatozun yetişkinlerde başlayan formu olan tip 1 hemokromatoza neden olduğu bilinmektedir. Kalıtsal hemokromatoza sahip bireylerde, besinlerden çok fazla miktarda demir emilimi görülür, ve emilen fazla demir doku ve organlarda birikerek hasara yol açar.

Tip 1 hemokromatoza 100’den fazla mutasyonun neden olduğu bilinse de en sık görülen protein dizisinde amino asit değişikliğine neden olan iki mutasyon türü vardır. Bunlardan birisi, HFE proteinin amino asit dizisinde 282. pozisyonda yer alan sistein amino asitini tirozin ile değiştirir (Cys282Tyr ya da C282Y). Diğer mutasyonda ise, 63, pozisyonda yer alan histidin, aspartik asit ile değiştirilir (His63Asp ya da H63D).

Cys282Tyr mutasyonda, amino asit dizisi değişen HFE proteini hücre yüzeyine ulaşamaz. His63Asp mutasyonunda ise, proteinin üç boyutlu yapısı değişir. Bu iki mutasyon da HFE proteininin normal fonksiyonunu bozarak transferrin reseptörü 1 ve diğer proteinlerle bağlanmasını engeller. Böylece, emilen ve salınan demir miktarı düzgün düzenlenemez ve beslenme sırasında çok fazla emilen demir tip 1 hemokromatoza neden olur.

X’e Bağlı Sideroblastik Anemi

Tip 1 hemokromatozda yaygın olarak görülen Cys282Tyr mutasyonu, ALAS2 isimli gende görülen bir mutasyonla birlikte meydana gelirse, besinlerden emilen fazla demir miktarını daha da artırarak vücutta ciddi düzeyde demir birikimine yol açar ve şiddetli semptomlara sahip X’e bağlı sideroblastik anemi hastalığına neden olur.