Haploinsufficiency

Tanım

Enzim kodlayan genler için fonksiyon kaybı mutasyonlarının çoğunun çekinik olduğu kanıtlanmıştır. Bu sonuç, veri tabanları analizlerinde, enzim içeren hastalıklara neden olan mutasyonların %75’inin çekinik olduğunu göstermiştir. Fakat aynı veri tabanı taramaları, transkripsiyon faktörleri için hastalığa neden olan mutasyonların %65’inden fazlasının baskın olarak kalıtıldığını gösterdi. Vakaların çoğunda baskınlık, belirli bir lokustaki alelde önemli aktivitenin sağlanmamasından dolayı kaynaklanır, bu da normal aktif gen ürününün yarısının normal bir fenotipi sürdürmek için yetersiz olduğunu gösterir. Buna Haploinsufficiency (HI) denilmektedir.

Haploinsufficiency, bir genin bir çift alelinden bir alelin inaktivasyonu nedeniyle anormal bir fenotip oluşumudur. Bu mutasyon bir tür baskın mutasyondur. Fonksiyon kaybına yol açan herhangi bir mekanizmadan kaynaklanır. Bu mekanizmalar, delesyon, kromozomal translokasyon, anlamsız mutasyon veya çerçeve kayması mutasyonu nedeniyle oluşan sonuçlardır.

*Görsel için açıklama (A+ normal bir aleldir. A-, az işlevli veya işlevi olmayan bir mutant aleldir. Haplosufficiency’de, tek bir normal alel yeterli işlevi sağlar, A+A− bireyleri sağlıklıdır. Haploinsufficiency’de, tek bir normal alel yeterli işlevi sağlamaz ve A+A− bireylerinde genetik bir bozukluk gözlenir.

Sadece bir alelin fonksiyon kaybı veya protein üretiminin %50 azalması patojeniktir ve bir anomaliye sebep olur. Alagylle sendromu, Tricho-rhino-phalangeal sendromu ve Çoklu Ekzostoz bu sebeplerden kaynaklanan hastalıklardır. Haploinsufficiency örneklerinin çoğu bireyin hayatta kalmasıyla uyumludur fakat bazı vakalarda bir alel eksikliği gelişimin erken döneminde ölüme neden olabilmektedir.

Bir haploinsufficiency örneği olarak otozomal dominant Retinitis Pigmentosa’nın nedenlerinden biri olan PRPF31 genindeki mutasyonlar verilebilir. Bu genin iki tip aleli vardır (yüksek ifadeli alel ve düşük ifadeli alel). Mutant gen, yüksek ekspresyonlu bir alel ile kalıtıldığında, hastalık fenotipi yoktur ama bir mutant alel ve düşük ekspresyonlu bir alel kalıtılırsa, protein seviyeleri normal fonksiyon için gerekenin altına düşer ve hastalık fenotipte gözlenir.

Kaynaklar:

1. Reiner A Veitia (2002) – “Exploring the etiology of haploinsufficiency” Bioessays 24 (2), 175-184, 2002
2. McGee TL, Devoto M, Ott J, Berson EL, Dryja TP. (1997) – “Dominant retinitis pigmentosa’ya neden olan RP11 lokusunda mutasyonların penetrasyonunun, homolog RP11 aleline bağlı bir gen tarafından etkilendiğine dair kanıt” 1997 Kasım;61(5):1059–66

Görsel Kaynaklar:

1. https://www.wikiwand.com/en/Haploinsufficiency
2. https://www.mdpi.com/1422-0067/18/9/1872

Editör: Ecem Bolat