CARD11 Geni Nedir?

İçindekiler

CARD11 Geni: Aile Üyesi 11 Alanının Kaspaz Güçlendirmesi

Normal Fonksiyonu

CARD11 geni, özellikle T hücreleri ve B hücreleri olmak üzere bağışıklık sisteminde, “limposit” olarak adlandırılan hücrelerin işlevinde görev alan bir proteinin oluşturulması için gerekli emirleri verir. Bu hücreler; bakteri, virüs, mantar gibi yabancı hücreleri tanır ve vücudu enfeksiyon karşısında korurlar. T veya B hücreleri yabancı bir hücreyi tanıdıklarında, CARD11 geni aktive edilir ve CBM sinyalizom bileşiğini oluşturmak için diğer iki proteini, BC10 ve MALT1’i, birbirine bağlar. Bu bileşik de, nükleer-faktör-kappa-B (NF-KB) ve mTOR bileşiği 1 (mTORC1) adı verilen ve hücre sinyalleşmesinde önemli olan diğer iki protein bileşiklerini aktifleştirir. NF-KB ve mTORC1 T ve B hücrelerinin büyümesini ve işlevini sinyal ederler ve böylece yabancı işgalcilere karşı cevap vermesi için bağışıklık sistemini desteklerler.

Genetik Değişikliklere Bağlı Sağlık Koşulları

Atopik Dermatit

CARD11 geninde en az 5 mutasyon, atopik dermatit (atopik egzama olarak da bilinir) adı verilen bir deri hastalığı olan insanlarda bulundu. Bu hastalık; kuru, kaşınan cilt ve kırmızı isiliklerle karakterize edilmiştir. ‘Atopik’ kelimesi, alerji ile bağlantıyı belirtmektedir. Atopik dermatitin her zaman alerjik reaksiyonlarla alakalı olmamasıyla beraber, genel olarak diğer alerjik rahatsızlıklarla bağlantılıdır. CARD11 genindeki mutasyon sebebiyle atopik dermatit hastası olan insanlarda genelde astım, çevresel (polen gibi) ve yemek alerjileri gibi ek alerjik rahatsızlıklar da görülür. Bu hastaların çoğu aynı zamanda bağışıklık sistemi problemlerinin (immün yetmezliğinin) sebep olduğu tekerrür eden enfeksiyonlara da sahiplerdir.

Atopik dermatitin genellikle, bütün durumun gelişmesi riskine küçük katılımlarda bulunan birçok genetik ve çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir durum olduğu düşünülmektedir. Fakat, CARD11 genindeki mutasyonların diğer faktörler yokken de atopik dermatite sebep olduğu görülmektedir. Bu mutasyonlar bu durumun sadece küçük bir yüzdesinden sorumludurlar.

Herhangi bir hücrede, CARD11 geninin herhangi bir kopyasındaki bir mutasyon, atopik dermatite sebep olmaya yeterlidir. Bu mutasyonlar, normal işlemeyen değişmiş proteinlerin üretimi ile sonuçlanırlar. Mutasyona uğramış kopyadan üretilen değişmiş protein, mutasyona uğramamış kopyadan üretilen normal proteine müdahale eder (bu mutasyonlara ‘baskın-negatif de denilir), böylece işlevini yerine getirebilen CARD11 proteinlerinin sayısı azalır. Bu değişikliklerin, CBM sinyalizom bileşiğinin oluşmasını engelleyerek NF-KB ve mTORC1’in sinyalleşmesini bozduğu düşünülmektedir. Bu sinyaller olmadan, T hücreleri düzgün bir şekilde gelişmiyor ya da işlevlerini yerine getirmiyorlar. Bu hücrelerin sayısı normal, ancak işgalcilere verdikleri cevaplar azalmıştır, bu da tekrarlayan enfeksiyonlara sebep olur.

CARD11 genindeki mutasyonların sebep olduğu bağışıklık sistemi bozukluklarının nasıl atopik dermatite ve alerjik bozukluklara yol açtığı açık değildir. Bazen alerjik reaksiyonlara sebep olan maddelerin (alerjenlerin) isiliklerin alevlenmesine katkıları olmasına rağmen, atopik dermatite bir alerjik reaksiyon sebep olmaz.

Omenn Sendromu

Kanserler

CARD11 genindeki mutasyonlar aynı zamanda B hücreleri (öncelikle geniş B-hücresi lenfomasına) ve T hücreleri (yetişkin T-hücresi lösemisi/lenfoması) kanserleri ile alakalıdırlar. Bu hastalıklar kalıtılmazlar, onun yerine, bireyin yaşamı süresinde oluşurlar ve sadece kansere sebep olan B ve T hücrelerinde bulunurlar. Bu genetik değişiklikler, B veya T hücrelerinin yabancı maddeleri tanımasına bile gerek duymadan sürekli aktif kalacak olarak değişmiş CARD11 proteinlerin üretimine sebep olduklarından dolayı, “fonksiyon kazanımı’” olarak adlandırılırlar. Sonuç olarak, NF-KB sürekli aktif durumdadır. NF-KB’nin düzenlenemeyen sinyalleşmesi bu hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine izin verir, bu da kanser oluşumuna katkıda bulunur.

Diğer Rahatsızlıklar

CARD11 genindeki mutasyonlar başka bağışıklık sistemi rahatsızlıklarına da sebep olabilirler. Bu gendeki en az üç mutasyonun, immün yetersizliği 11 olarak da bilinen ağır kombine immün yetersizliğine (SCID) sebep olduğu bulunmuştur. SCID, yabancı işgalcilerden neredeyse tümüyle immün korumasının eksik olması ile karakterize edilmiş bir grup bozukluktur.

İmmün yetersizliği 11, özellikle Pneumocystis jirovecii olarak bilinen bir fungusun sebep olduğu zatürre gibi solunum sisteminde, tekerrür eden enfeksiyonlarla karakterize edilmiştir. İmmün yetersizliği 11 CARD11 geninin iki kopyası da mutasyona uğradığında görülür. Bu mutasyonlar, işlevini yerine getirmeyen, normal olmayan şekilde kısa CARD11 proteinlerine yol açtıklarından dolayı, ‘işlevin azalması’ olarak tanımlanırlar. CARD11 işlevlerinin azlığı, T hücrelerinin normal sayılarına karşın yabancı işgalcilere karşı koyma yetisini azaltır, bu da tekrarlayan enfeksiyonlara sebep olur. İmmün yetersizliği 11’e sahip bireyler atopik dermatit (yukarıda tasvir edilmiştir) ya da alerjilere yakalanmakta daha fazla risk altında değillerdir.

CARD11 genindeki en az dört mutasyonun, NF-KB ve T-hücresi anerjisi ile B-hücresi genişlemesi (BENTA) olarak da bilinen başka bir bağışıklık hücresi bozukluğuna sebep olmaktadır. Bu durum, B hücresi adı verilmiş bağışıklık sistemi hücrelerinin fazlalığı, B-hücresi lenfomasına yakalanmakta daha yüksek risk, enfeksiyonlara karşı duyarlılık ile karakterize edilmiştir. BENTA’ya sebep olan mutasyonlar kalıtılırlar ve CARD11 geninin bir kopyasında meydana gelirler.

B-hücresi ve T-hücresi kanseri (yukarıda tasvir edilmiştir) ile ilgili olanlar gibi, BENTA’ya sebep olan genetik değişiklikler de ‘fonksiyon kazanımı’ mutasyonlarıdır; sürekli aktif kalan CARD11 proteinin üretimine yol açarlar ki, bu da sürekli bir NF-KB sinyalleşmesi ile sonuçlanır. Aşırı aktif NF-KB, B hücrelerinin çoğalmasını teşvik eder, bu da B-hücesi lenfomasına sebep olabilir. Fakat, bu normal olmayan hücreler işgalcilere cevap veremezler. T hücreleri de normal değillerdir ve yabancı işgalcilerle savaşamazlar (anerji olarak bilinen bir fenomen). Bu bağışıklık hücresi problemleri BENTA’ya sahip bireylerde daha yüksek enfeksiyon riskine sebep olur.

Kromozomal Konum

Sitogenetik Konum: 7p22.2, pozisyon 22.2’de, kromozom 7’in kısa kolu (p).
Moleküler Konum: Kromozom 7’deki baz çiftlerinden 2,906,075’den 3,043,945’e.