BRAF Geni Nedir?

BRAF Geni: B-Raf Proto-Onkogen, Serin/Treonin Kinaz

Normal Fonksiyon

BRAF geni, hücrenin dışından hücrenin çekirdeğine kimyasal iletinin iletilmesine yardımcı olan proteinin üretim emrini verir. Bu protein, önemli hücre fonksiyonlarını kontrol eden RAS/MAPK Yolağı olarak bildiğimiz  sinyal yolağının bir parçasıdır.

RAS/MAPK Yolağı, özellikle hücrelerin büyümesini ve bölünmesini (çoğalmasını) düzenler, ayrıca hücrelerin belirli işlevleri (farklılaşma), hücre hareketini (göç) ve hücrelerin kendi kendini yok etmesini (apoptoz) gerçekleştirmek için olgunlaştırdığı da bir süreçtir. Bu sinyal yolağı, kimyasal sinyal iletiminde özellikle doğumdan önce normal gelişim için çok gereklidir.

Aslen BRAF Geni, onkogenler olarak isimlendirilen gen sınıfında bulunur. Onkogenler mutasyona uğradığında, normal hücrelerin kanserli hücre olmasına neden olan potansiyel güce sahiptir.

Genetik Değişiklilerle İlgili Sağlık Koşulları

Kardiyofasyokutanöz Sendromu

BRAF genindeki mutasyonlar, Kardiyofasyokutanöz Sendromunun en yaygın nedenidir. Bu durum vücudun birçok yerinde, özellikle kalbi (kardiyo-), saçı (kutanöz), cildi ve yüz özelliklerini (facio-) etkiler. Kardiyofasyokutanöz bozukluğu olan kişilerin, BRAF  Geninde en az 49 mutasyon tespit edilmiştir. Dolayısıyla bu mutasyonlar BRAF proteinin de tek protein yapı taşlarını ( amino asitler) değiştirdiği için bahsedilen genetik  hastalıkların hemen hemen hepsi anormal olarak proteini aktive eder. Dolayısıyla bu anormal protein aktivasyonu, vücuttaki hücrelerde incelikle düzenlenmiş RAS/MAPK sinyal yolağını bozar. Değiştirilmiş sinyalizasyon, birçok organ ve dokuların normal gelişimine müdahale ederek Kardiyofasyokutanöz Sendromun ayırt edici özelliklerine neden olur.

Erdheim – Chester Hastalığı

Erdheim – Chester Hastalığı olan bazı kişilerde, BRAF Geninde en az bir mutasyon tespit edilmiştir. Bu nadir durumun ayırt edici özellikleri, vücudun dokularının çoğunda histiositler olarak isimlendirilen bağışıklık sistemi hücrelerinin anormal üretimi ve birikimi vardır. Hastalık en çok kemikleri etkiler, kemik kalınlaşmasına ve ağrıya neden olur. Ayrıca histiositlerin birikimi beyin, karaciğer, akciğerler, böbrekler, gözler ve diğer organları etkileyen belirti ve semptomlara neden olabilir.

Bu duruma neden olan BRAF gen mutasyonu somatik mutasyondur, yani bu anlamda bir insanın ömrü boyunca ortaya çıkar  ve sadece belirli hücrelerde bulunur. Mutasyon, BRAF proteinindeki tek amino asidi etkiler. Bilhassa, mutasyon aminoasit olan Valini, 600 pozisyonundaki başka bir amino asit olan Glutamik asit ile yer değiştirir (Val600Glu ve V600E  olarak yazılır). Sonuç olarak mutasyon, hücre proliferasyonunun düzelmesini bozan ve histiositlerin kontrolsüz şekilde büyümesine ve bölünmesine izin veren ve Erdheim – Chester Hastalığında meydana gelen histiositlerin anormal birikmesine yol açan anormal derecede aktif  BRAF proteini üretimine yol açar.

Dev Konjenital (Doğuştan) Melanositik Nevüs

BRAF genindeki V600E mutasyonun ayrıca Dev Konjenital Melanositik Nevüse neden olduğu bulunmuştur (yukarıda açıklanmıştır). Bu durum, doğuştan bulunan büyük, kanserli olmayan, anormal koyu bir cilt yamasına ve melanom olarak isimlendirilen bir tür cilt kanseri oluşumu riskinin arttırması ile nitelendirilir (aşağıda tarif edilmiştir).

Dev Konjenital (doğuştan) Melanositik Nevüste, melanositlere (pigment üreten cilt hücreleri) dönüşecek hücrelerinde embriyonik gelişim esnasında somatik bir V600E mutasyonu oluşur. Bu mutasyon, anormal olarak aktiftir ve hücre çoğalmasının düzenlenmesini bozan bir BRAF proteini üretimine yol açar. Bu mutasyon, hücre proliferasyonunun düzenlenmesini bozan, anormal şekilde aktif olan bir BRAF proteininin üretilmesine yol açar.

Erken melanositlerin düzensiz hücre proliferasyonu, Dev Konjenital Melanositik Nevüsün ayırt edici özelliği olan koyu renk pigmentli cilt yamasının görülmesine neden olur. Doğumdan sonra nevüs içindeki hücrelerde ek gen mutasyonları, Dev Konjenital Melanositik Nevüsü olan kişilerde melanoma yol açabilir.

Noonan Sendromu

Multipl Lentijinli (Lekeli ) Noonan Sendromu

BRAF geninde oluşan en az iki mutasyonun Multipl Lentijinli (eskiden Leopar Sendromu olarak adlandırılır) Noonan Sendromuna neden olduğu bulunmuştur. Bu durum, birden fazla kahverengi deri lekeleri (lentijin) , kalp kusurları, boy kısalığı, batık veya çıkıntılı göğüs ve ayırt edici yüz özellikleri ile tarif edilmiştir.

BRAF Gen mutasyonları, BRAF proteinindeki aminoasitlerin yerini değiştirir: bir mutasyon, amino asit Treonini, 241 (Thr241Pro veya T241P olarak yazılır) pozisyonundaki bir başka amino asit olan Prolin ile yer değiştirir ve diğer mutasyon, amino asit Lösinini, 245 pozisyonundaki amino asit Fenilalanin ile yer değiştirir (Leu245Phe veya L245F olarak yazılır.).

Multipl Lentijinli Noonan Sendromuna neden olan BRAF Geni değişikliklerinin, proliferasyon gibi hücre işlevlerini kontrol eden RAS/MAPK sinyal yolunun düzenlenmesini bozan BRAF proteinini anormal şekilde aktive ettiğine inanılmaktadır. Bu bozuk düzenlenme, Multipl Lentijinli Noonan Sendrumunun çeşitli özelliklerine neden olabilir.

Kolanjiokarsinom

Gastrointestinal Stromal Tümör

Langerhans Hücre Histiyositozu

BRAF genindeki somatik mutasyonlar, en sık V600E mutasyonu (yukarıda tarif edilen ), Langerhans Hücre Histiyositozu olan bazı bireylerde tanımlanmıştır. Bu bozukluk, birden fazla doku ve organda bağışıklık hücrelerinden Langerhans hücrelerinin anormal birikimine neden olur. Birçok araştırmacı, Langerhans Hücre Histiyositozunun bir kanser şekli olduğunu düşünmektedir ancak bu sınıflandırma tartışmalıdır.

Sadece anormal Langerhans hücrelerinde görülen BRAF Gen mutasyonları, BRAF proteinin sürekli aktif olmasına neden olur. Aşırı aktif protein, Langerhans hücrelerinin kontrolsüzce büyümesine ve bölünmesini neden olarak Langerhans Hücre Histiyositozunun gelişimine ortam hazırlayabilir.

Erdheim – Chester Hastalığı (yukarıda tarif edilen ) gibi histiyositozun diğer bazı formlarında, histiyositler Langerhans hücrelerini içermez; bu tip bir bozukluk, Langerhans olmayan bir hücre histiyositozu olarak sınıflandırılır. V600E mutasyonunun neden farklı histiyositoz formlarına neden olabileceği henüz açıklığa kavuşmamıştır.

Akciğer Kanseri

Melanom

BRAF geninde, V600E mutasyonu (yukarıda tarif edilen), melanomun kalıtsal olmayan (sporadik) vakaların yaklaşık yarısı kadarında karşılaşılmıştır. Melanom, melanosit adı verilen pigment üreten hücrelerde başlayan bir cilt kanseri türüdür. Bu kanser türünde, bir kişinin ömrü boyunca, muhtemelen güneşten gelen ultraviyole (UV) radyasyonundan veya diğer çevresel risk faktörlerinden kaynaklanan somatik bir V600E mutasyonundan dolayı ortaya çıkar. Bahsedilen mutasyon, genel olarak sadece kanserli olmayan bir et beni oluşumuna yol açar. Melanom gelişimi için en az bir mutasyon gereklidir.

Multipl Miyelom

Kanserler

BRAF genindeki somatik mutasyonlar çeşitli kanser tiplerinde yaygındır. Normal olarak BRAF proteini, hücre büyümesini ve gelişimini kontrol eden sinyallere yanıt olarak aktifleşir ve pasifleşir. Somatik mutasyonlar, BRAF proteininin sürekli aktif olmasına ve bu kimyasal sinyallerin yokluğunda bile mesajların çekirdeğe iletilmesine neden olur. Aşırı aktif protein, anormal hücrelerin büyümesine ve dış sinyaller olmadan bölünmesine izin vererek kanserli hücrelerin büyümesine neden olabilir.

Yukarıda tarif edilen insan kanserlerinde bulunan en yaygın BRAF gen mutasyonu, V600E mutasyonudur. Bu mutasyonlar sıklıkla yumurtalık, kolon ve rektum ve tiroid bezlerinin kanserinde bulunmuştur. BRAF genindeki diğer bazı somatik mutasyonlar da kanser ile ilişkilendirilebilir.

Kromozomal Konum

• Sitogenetik Konum: 7q34, Kromozom 7’nin uzun (q) kolunda 34 pozisyonunda.
• Moleküler Konum: Baz çiftleri 140.719.327 ile 140.924.928  Kromozom 7 üzerinde

BRAF Geninin Diğer İsimlendirmeleri

• 94 kDa B-raf proteini
• BRAF1
• BRAF1_HUMAN
• B-raf 1
• B-Raf proto-onkojen serin / treonin-protein kinaz
• Murin sarkomu viral (v-raf) onkojen homologu B1
• RAFB1
• p94
• v-rafine murin sarkomu viral onkogen homolog B

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRAF#

Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/2CRJ

Editör: Elif Berfin KORGAN