Ataksi Nöropati Spektrumu

İçindekiler

Tanım

Ataksi nöropati spektrumu, POLG ile ilgili bozuklukları içine alan bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip insanlar; kas, sinir ve beyinle ilgili özellikleri içeren benzer belirtilere sahiptir. Ataksi nöropati spektrumu; mitokondriyal resesif ataksi sendromu (MIRAS), duyusal ataksi nöropati dizartri ve oftalmopleji (SANDO) olarak da adlandırılmaktadır.

Ataksi nöropati spektrumuna sahip kişiler genelde koordinasyonlarında, dengelerinde (ataksi) ve sinir fonksiyonlarında bozukluklar gibi (nöropati) birçok problem yaşarlar. Duyusal nöropati, motor veya ikisinin kombinasyonu olarak kabul edilebilir.

Duyusal nöropati; kollarda ve bacaklarda uyuşma, karıncalanma veya ağrıya neden olurken motor nöropati ise; kas hareketi için kullanılan sinirlerdeki ağrıyı ifade eder.

Ataksi nöropati spektrumuna sahip bir çok kişide şiddetli beyin disfonksiyonu (ensefalopati) ve nöbetler görülür. Bu hastalığa sahip bazı kişilerde gözün dış kısmında ki kaslarında zayıflık (oftalmopleji) oluşur ve bu da göz kapaklarının aşağı doğru sarkmasına sebep olur. Diğer önemli ve ciddi belirtilerin içinde; istemsiz oluşan kas seyirmeleri (miyoklonus), karaciğer hastalığı, migren, depresyon, baş ağrıları veya körlük vardır.

Sıklık

Ataksi nöropati spekturumu sendromunun yaygınlık derecesi henüz tam olarak belirlenememiştir.

Nedenleri

Ataksi nöropati spektrumuna genellikle POLG ve TWNK geninde meydana gelen mutasyonlar sebep olmaktadır.

POLG geni, polimeraz gama (pol γ) olarak adlandırılan bir proteinin alfa alt birimini yapmak için bazı talimatlar sağlamaktadır. TWNK geni de Twinkle adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar.

Polimeraz gama ve Twinkle genlerinin işlevi, gıdalardaki enerjiyi hücrelerin kullanabileceği bir şekle dönüştürmek için oksijen kullanan hücrelerdeki yapılar olan mitokondride (Şekil 1) çalışırlar. Mitokondrilerin her biri, bu yapıların normal işlevi için gerekli olan mitokondriyal DNA (mtDNA) olarak bilinen az miktarda DNA içermektedir. Polimeraz gama ve Twinkle geni, yeni mtDNA kopyalarının üretildiği DNA replikasyonu sürecinin ayrılmaz ve önemli bir parçasıdır.

Mutasyona uğramış bu iki gen, mtDNA (Şekil 2) replikasyonunu (Şekil 3) azaltır. Mekanizmalar bilinmemekle birlikte, POLG genindeki mutasyonlar genellikle daha az mtDNA kopyası (mtDNA tükenmesi) ile sonuçlanır ve TWNK genindeki mutasyonlar genellikle mtDNA’nın geniş bölgelerinin silinmesine (mtDNA delesyonu) neden olur.

MtDNA tükenmesi veya silinmesi en yaygın olarak; kas, beyin veya karaciğer hücrelerinde görülür. MtDNA tükenmesi hücresel enerjide bir azalmaya neden olur ve bu, ataksi nöropati spektrumunun belirti ve semptomlarını açıklamakta yarar sağlar.

Kalıtım Modeli

Ataksi nöropati spektrumu, gene bağlı olarak farklı kalıtım modellerine sahip olabilir. POLG genindeki mutasyonlar, otomozal çekinik (Şekil 4) bir modelde miras kalan bir duruma neden olur; bu, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir.

Otozomal çekinik rahatsızlığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirti ve semptomlarını göstermezler.

TWNK genindeki mutasyonlar, otomozal baskın (Şekil 5) modelde kalıtılan bir duruma neden olur; bu da, bozukluğa neden olmak için her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının yeterli olduğu anlamına gelir.