Spinoserebellar Ataksi Tip 1

İçindekiler

Tanım

Spinoserebellar Ataksi tip 1 (SCA1), aşamalı olarak artan hareket problemleri ile karakterize bir durumdur. Bu duruma sahip olan insanlar ilk olarak koordinasyon ve denge problemleri yaşarlar (ataksi).

Spinoserebellar Ataksi Tip 1’ in diğer belirti ve semptomları konuşma ve yutma zorlukları, kas tutulması (spastiklik) ve göz hareketini kontrol eden kaslarda zayıflığı (oftalmopleji) kapsar. Göz kas zayıflığı hızlı ve istenmeyen göz hareketlerine sebep olur (nistagmus). SCA1’li bireyler yönlendirme, öğrenme ve bilgileri hatırlamada (kognitif yetersizlik) zorlanabilirler.

Zamanla SCA1’li bireyler kol ve bacaklarında uyuşma, karıncalanma ya da ağrı (duyusal nöropati), kontrolsüz kas gerilmesi (distoni), kas erimesi (atropi) ve kas seğirmeleri (fasikülasyon) geliştirebilir. Bu hastalıktan uzun zamandır etkilenen bireylerde nadiren sertlik, sarsıntılar ve istenmeyen ani hareketler bildirilmiştir.

Hastalığın belirti ve semptomları genellikle erken yetişkinlik döneminde başlar ama çocukluktan geç yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda görülebilir. Spinoserebellar Ataksi Tip 1’li bireyler genellikle semptomlar ilk görüldükten sonra 10 ila 20 yıl hayatta kalırlar.

Sıklık

SCA1 dünya çapında her 100.000 insandan 1-2 kişiyi etkiler.

Nedenler

ATXN1 genindeki mutasyonlar SCA1’e sebep olur. ATXN1 geni, “ataxin-1” adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein vücut boyunca bulunur ancak işlevi bilinmemektedir. Hücre içinde ataxin-1, çekirdekte bulunur. Araştırmacılar ataxin-1’in protein üretiminin ilk aşaması (transkripsiyon) ve DNA’nın kimyasal kuzeni olan RNA’nın işlenmesini içeren protein üretmenin çeşitli yönlerini düzenlemede rol oynayabileceğine inanıyor.

Spinoserebellar Ataksi Tip 1’e sebep olan ATXN1 gen mutasyonları, CAG üçlü nükleotid tekrarı olarak bilinen bir DNA segmenti içerir. Bu parça arka arkaya birkaç defa görülen bir dizi üç DNA yapıtaşından (sitozin, adenin ve guanin) oluşur. Normalde CAG segmenti, genin içerisinde 4 ila 39 kez tekrarlanır. Spinoserebellar Ataksi Tip 1 ’li bireylerde CAG segmenti 40 ila 80’de fazla kez tekrarlanır. 40 ila 50 kez tekrarlanan bireylerde SCA1’in belirti ve semptomlarının ilk deneyimi orta yaşlılıkta, 70 tekrardan fazlasına sahip olan bireyler genellikle belirti ve semptomlara ergenlikte sahip olmaya eğilim gösterirler.

CAG segmentinin boyundaki bir artış, anormal uzun bir şekilde üretilen ataxin-1 proteinin yanlış 3 boyutlu şekilde katlanmasına sebep olabilir. Bu anormal protein hücre çekirdeği içerisinde kümeler oluşturmak için diğer proteinlerle bir araya gelir. Bu kümeler ataxin-1 proteininin hücre ölümüne neden olan ve hücrelere zarar veren normal işlevini engeller. Belli olamayan nedenler yüzünden ataxin-1 kümeleri sadece beyin ve omurilikte (merkezi sinir sistemi) bulunur. Beynin hareketleri düzenleyen kısmı olan beyincik içindeki hücreler ataxin-1’in şekil ve işlev değişimlerine bilhassa hassastır. Zamanla beyincik hücrelerinin kaybı Spinoserebellar Ataksi Tip 1’e özgü hareket problemlerine sebep olur.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal baskın modelde kalıtılır, bu da her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bu hastalığa sebep olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Etkilenen bir birey genellikle değiştirilmiş geni etkilenen bir anne/babadan alır. Bununla birlikte bazı SCA1’li bireyler hasta bir anne/babaya sahip değildir.

Değiştirilmiş ATXN1 geni bir kuşaktan diğerine geçtikçe CAG üçlü nükleotid tekrarının uzunluğu genellikle artar. Büyük sayıdaki tekrarlar genellikle daha erken belirti ve semptom başlangıcı ile ilişkilidir. Bu duruma beklenti denir. Beklenti, ATXN1 geni bir kişinin babasından miras alındığında (babanın kalıtımı), bir kişinin annesinden miras kaldığından (anne kalıtımı) daha belirgin olma eğilimindedir.

ATXN1 geninde yaklaşık 35 CAG tekrara sahip olan bireyler SCA1 geliştirmezler ama hastalık geliştirebilecek çocuklara sahip olma riskleri vardır. Gen anne/babadan çocuğa geçtiği gibi CAG üçlü nükleotid tekrar büyüklüğü SCA1 ile ilişkili aralığa kadar uzayabilir (40 tekrar ya da daha fazlası).