2-Hidroksiglutarik Asidüri

İçindekiler

Tanım

2-hidroksiglutarik asidüri, D-2-hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA), L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) ve kombine D,L-2-hidroksiglutarik asidüri (D,L) gibi türleri olan ve beyinde ilerleyici hasara yol açan bir durumdur.

D-2-HGA’nın tipik belirtileri gelişme geriliği, hipotoni (zayıf kas tonusu), kas hareketlerinde zayıflık, nöbetler; görme, konuşma, düşünme ve hafızayla ilgili beyinsel anomalilerdir. Yapılan araştırmalar sonucunda, D-2-HGA’nın iki alt tipi olduğu bulunmuştur. Tip I ve tip II genetik kökenleri ve kalıtım modelleriyle ayırt edilseler de; bazı farklı semptomları da mevcuttur. Tip II, daha erken dönemde başlar ve daha ciddi sağlık problemlerine yol açar. Tip II, tip I’den farklı olarak, kardiyomiyopati ile de ilişkilendirilebilir.

L-2-HGA, beyincik bölgesini etkilediği için hastalarda denge ve kas koordinasyon problemleri sıklıkla görülür. Gecikmiş gelişim, konuşma güçlüğü ve mikrosefali bu durumun fiziksel ve zihinsel belirtilerindendir. Semptomlar genellikle erken çocukluk hatta bebeklik dönemlerinde başlar. Giderek kötüleşen durum, erken yetişkinlikte ciddi fiziksel engellere yol açabilir.

Kombine D, L-2-HGA ise, bebekliğin erken evrelerinde ortaya çıkan ciddi beyin anomalilerine sebep olur. Hastalıktan etkilenen bebeklerde şiddetli nöbetler, hipotoni, beslenme ve solunum sorunları görülür. Bu duruma sahip bebekler, en fazla, erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

Sıklık

2-hidroksiglutarik asidüri nadir bir hastalıktır. D-2-HGA ve L-2-HGA’nın her birinin dünyada 150’den az kişide olduğu bildirilmiştir. Kombine D, L-2-HGA’nın ise, dünya çapında yalnızca bir düzine kişide görüldüğü bildirilmiştir.

Nedenler

Farklı 2-HGA türleri, birkaç farklı gendeki mutasyondan kaynaklanır. D-2-HGA tip I, D2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanırken; tip II, IDH2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. L-2-HGA ise L2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Kombine vakalar ise, SLC25A1 genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır.

D2HGDH ve L2HDGH genleri, hücrenin enerji merkezi olan mitokondride bulunan enzimlerin üretilmesi için gerekli talimatları sağlar. Bu enzimler, hücrenin aktiviteleri için enerji üreten bir dizi tepkimenin parçası olarak sırasıyla D-2-hidroksiglutarat ve L-2-hidroksiglurat adlı bileşikleri parçalamakla görevlidirler. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar, bu iki bileşiğin parçalanmasına engel olarak hücrede birikimine yol açar. Bu bileşiklerin hücrelerde yüksek seviyelerde bulunması, hücre ölümüne sebep olabilir. Özellikle beyin hücreleri bu bileşiklerin toksik etkilerine karşı savunmasız olduğu için 2-HGA tiplerinde en yaygın görülen belirti ve semptomlar beyinle alakalıdır.

IDH2 geni ise normal şartlarda mitokondride farklı bir bileşiğin üretiminden sorumlu bir enzimin yapılması için gerekli talimatları sağlar. Bu gende meydana gelen mutasyonlar, oluşan enzimin de yapısını değiştirerek toksik D-2-hidroksiglutarat üretimine sebep olur. Bu bileşiğin özellikle beyin hücrelerinde artması; onlara zarar vererek D-2-HGA tip II belirti ve semptomlarına yol açar. Bu bileşiğin birikiminin, D-2-HGA tip II’ye sahip hastalarda kardiyomiyopatiye nasıl yol açtığı henüz aydınlatılamamıştır.

SLC25A1 geni, sitrat gibi bazı moleküllerin hücre içine ve dışına taşınmasında görevli bir proteinin üretimesi için gerekli talimatları sağlar. Bu gende meydana gelen mutasyonlar, proteinin daha az işlev görmesine ve taşımanın engellenmesine sebep olurlar. Henüz tam olarak anlaşılamamış olsa da, bu taşıma kaybının, hem D-2-HGA hem de L-2-HGA’nın beyin hücrelerine zarar verecek miktarda birikimine yol açtığı düşünülmektedir. Araştırmacılar, sitrat gibi belirli bazı moleküllerin hücre içinde dengesizliğinin kombine D, L-2-HGA’nın ciddi belirti ve semptomlarına yol açtığından şüphelenmektedirler.

Kalıtım Modeli

D-2-HGA tip II dışında tüm 2-HGA tipleri otozomal çekinik bir modelde kalıtılır. Bu da her hücrede genin her iki kopyasının da mutasyonlu olduğu anlamına gelmektedir. Otozomal çekinik bir hastalığa sahip birinin ebeveynlerinin her ikisi de mutasyonlu genin bir kopyasını taşır ancak hastalığın belirti ve semptomlarını göstermezler.

D-2-HGA tip II ise, otozomal baskın bir modelde kalıtılır. Her hücrede mutasyonlu genin bir kopyasının bulunması hastalığa yol açmak için yeterlidir. Bu durum genellikle IDH2 genindeki yeni bir mutasyondan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilere görülür.