İçindekiler
MSH6 Geni: MutS Homolog 6
Normal Fonksiyon
DNA molekülünün yeniden onarım sürecinde etkin bir rolü olan bir tür proteinin oluşturulmasına yönelik direktifler, MSH6 geni tarafından verilir. Bu protein, DNA molekülünün hücre bölünmesi için kendini hazırlaması esnasında DNA kendini kopyaladığında gelişim gösterebilen hataları onarmaya yardımcı olur. Aynı zamanda MSH6 proteini, dimer olarak adlandırılan iki proteinden oluşan kompleks bir bileşiği oluşturabilmek için MSH2 isimli bir başka protein ile etkileşime girer. Oluşan kompleks, DNA’nın kendini çoğalttığı replikasyon sürecinde DNA molekülü üzerinde gelişen hataların yerini tespit eder. Bu kompleks dimer ile birlikte sonrasında MLH1-PMS2 isimli dimerin de dahil olduğu diğer proteinler, sıkıntı yaratan DNA molekülünü uzaklaştırarak ve yerine yeni bir parçayı kopyalayarak hataların düzeltilmesine yardımcı olurlar. Uyumsuzluk onarımı şeklinde adlandırılan bir gen grubunun üyelerinden biri de MSH6 genidir.
Genetik Değişikliklere Bağlı Sağlık Koşulları
Yapısal Uyumsuzluk Onarımı Eksikliği Sendromu
MSH6 geni üzerinde gelişim gösteren 15’ten fazla gen mutasyonu doğrultusunda CMMRD sendromu olarak adlandırılan bir rahatsızlık ortaya çıkar. Rahatsızlığın etkisindeki bireylerde kalın bağırsak ve rektum kanserleri, beyin ve kan kanserleri geliştirme riskinin arttığı gözlenmiştir. Bu kanserler çoğunlukla çocukluk döneminde gelişim gösterir ve CMMRD sendromlu kişilerde saptanan kanserlerin büyük çoğunluğu 18 yaşın altındaki bireylerde teşhis edilir. Bununla birlikte CMMRD sendromu olan pek çok insan ayrıca nörofibromatoz tip 1 adlı bir rahatsızlıkta olduğu gibi ciltlerinde renk farklılaşmaları geliştirir.
CMMRD sendromu etkisindeki bireyler, iki ebeveyninden birer tane olacak şekilde iki MSH6 gen varyantını kalıtırlarken Lynch sendromundan etkilenen bireylerde bu genin kopyasında yalnızca bir varyanta rastlanır.
MSH6 gen varyantları sonucunda MSH6 proteini üretimi, tamamen yok olur denebilir. MSH6proteini yoksunluğu durumunda uyumsuzluk onarımı aktivitesi etkinliğini yitirir ve DNA molekülünün kendini kopyalama sürecinde gözlenen hatalar düzeltilemez. Olağandışı işleyişteki hücrelerin bölünmeye sürdürmesi durumu gözlenen hataların birikimine yol açar. Birikmiş halde kalan hatalar, hücre bölünmesi ve büyümesi sürecini kontrol altına almada etkin role sahip genlerin de aktivitelerinde bozulmalara yol açar. Hücre büyümesinin kontrolsüz olarak gerçekleşmesi durumu, CMMRD sendromundan etkilenen bireylerde çocukluk kanseri ile sonuçlanabilir.
CMMRD sendromlu bireylerde nörofibromatozis tip 1 rahatsızlığının nitelendirildiği belirtilerin gözlenmesi, uyumsuzluk onarımı aktivitesinin eksikliğinde NF1 geninde gelişim gösteren genetik farklılaşmalardan ileri geldiği tahmin edilmektedir. Bu farklılaşmalar sadece belli hücrelerde gözlense de vücudun bütün hücrelerinde yer alan NF1 gen varyasyonları nörofibromatozis tip 1 rahatsızlığına neden olur.
Lynch Sendromu
MSH6 genindeki varyantlar, belirli bir gen varyantına sahip Lynch sendromlu ailelerin yaklaşık %13’ünde tespit edilmiştir. Lynch sendromu, özellikle kolorektal kanser olmak üzere bir dizi kanser türü riskini artırır. Ayrıca, Lynch sendromlu bireylerde endometriyal (rahmin iç yüzeyi), yumurtalıklar, mide, ince bağırsak, safra kanalları, üst idrar yolları ve beyin kanseri riski de yükselir. 75 yaşına gelindiğinde, bu kanserlerden en az birini geliştirme riski kadınlarda %60, MSH6 gen varyantına sahip erkeklerde ise %6’dır. Özellikle MSH6 gen varyantlarının yol açtığı Lynch sendromlu kadınlarda endometriyal kanser yaygındır.
Bu MSH6 genindeki varyantlar, ya anormal derecede kısa ve işlevsiz bir MSH6 proteini üretimine yol açar, ya da kısmen aktif bir proteini üretir ya da genin bir kopyasından hiç protein üretilmez. Fonksiyonel MSH6 proteinindeki eksiklik, hücre bölünmesi sırasında onarılmamış DNA hatalarının artmasına neden olur. Bu hatalar hücreler bölündükçe birikir, bu da hücrelerin anormal şekilde çalışmasına ve kolonda veya vücudun diğer bölgelerinde tümör oluşum riskinin artmasına yol açabilir.
Normal gen kopyasından üretilen bazı fonksiyonel MSH6 proteinleri olduğundan, Lynch sendromundaki hücresel onarım aktivitesi, CMMRD sendromundaki gibi tamamen kaybolmaz. Bu DNA onarım aktivitesi seviyelerindeki fark, Lynch sendromundaki kanserlerin genellikle yetişkinlikte ortaya çıkma eğiliminde olduğunu, CMMRD sendromundaki kanserlerin ise genellikle çocukları etkilediğini açıklamaya yardımcı olur.
Nadir durumlarda, MSH6 genindeki varyantlar, Muir-Torre sendromu olarak adlandırılan bir Lynch sendromu alt tipine neden olabilir. Bu durumda, kolorektal kansere ek olarak, nadir görülen birkaç cilt tümörünün riski de artar. Bu nadir cilt tümörleri, yağ bezlerinde gelişen yağ adenomları ve karsinomları da içerir. Ayrıca, güneşe maruz kalan bölgelerde sıkça ortaya çıkan hızlı büyüyen tümörler olan keratoakantomalar da görülebilir.
Yumurtalık Kanseri
Bu rahatsızlığa ilişkin bilgilere MedlinePlus Genetics sayfasından ulaşabilirsiniz.
Bu Genin Diğer İsimleri
- G-T bağlayıcı protein
- G / T uyumsuzluk-bağlayıcı protein
- GTBP
- mutS (E. coli) homolog 6
- mutS homolog 6 (E. coli)
- MutS-alfa 160 kDa alt birim
Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/gene/msh6/
Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/structure/2GFU
Editör: Merih Birtanem ZEREN