Kronik Granülomatöz Hastalığı

İçindekiler

Tanım

Kronik granülomatöz hastalığı immün sistemin işleyişinin bozulması ile ortaya çıkan bir tür immün sistem yetmezliği hastalığıdır. Bağışıklık sisteminin yetmezliği esasında immün sistemin vücuda giren patojenik yapılara (bakteri, virüs, mantar vb.) karşı koyamadığı anlamına gelmektedir. Kronik granülomatöz hastalığına sahip kişilerde tekerrür eden bakteri ve mantar gibi enfektif durumları söz konusu olabilmektedir. Bu hastalığa sahip bireyler çeşitli dokularda ve bu dokularda meydana gelen iltihaplanma alanları olan granülomlar oluşabilmektedir. Kronik granülomatöz hastası bireyler belirti ve semptomlarını ilk kez çocukluk çağında göstermeye başlamaktadır ancak bazı bireyler yaşamın ilerleyen dönemlerinde belirti ve semptom göstermemektedirler.

Kronik granülomatöz hastası bireyler her 3 ya da 4 senede bir ciddi mantar veya bakteri enfeksiyonu geçirmektedirler. Enfeksiyon hastalıklarında pnömoni ortak bir özelliktir ve akciğerler enfektif durumlara ortak alanlardır. Kronik granülomatöz hastası bireyler malç, saman ve ölü yapraklar gibi çürümekte olan organik maddelere maruz kalmaktadırlar. Bu maruziyet sonrası bireylerde bir çeşit mantar pnömonisi olan malç pnömonisi meydana gelmektedir. Bu tarz çürümekte olan organik maddelere maruz kalma ve mantar geliştirme durumları sonucunda hasta bireyler akciğerleri mantar enfeksiyonu geliştirmektedir. Hasta bireylerin enfeksiyon alanı olarak akciğerden başka karaciğer, lenf ve deri gibi organ ve yapılar da bulgular arasında gösterilmektedir.

Kronik granülomatöz hastası bireylerde vücudun farklı doku ve yapılarında ya da bölgelerindde inflamasyon oluşmaktadır. Granülomlar genellikle gastrointestinal bölgede ve genitoüriner bölgelerinde meydana gelmektedir. Çoğu zaman meydana gelen bu tarz inflamasyonda bağırsak duvarı iltihaplanmaktadır ve ishal, kanlı dışkı, mide bulantısı ve kusma gibi semptomları içeren bir çeşit inflamasyon sonucu meydana gelmiş bağırsak hastalıklarına da neden olmaktadır. Kronik granülomatöz hastası bireylerde en sık inflamasyon oluşan ortak alanlar arasında mide, kolon ve rektum ile birlikte ağız, boğaz ve ciltte bulunmaktadır. Bunlara ilave olarak gastrointestinal içerisinde var olan granülomlar doku bozulmalarına ve apselere neden olmaktadır. Midede meydana gelen inflamasyon sonucu besinler sindirilemez hale gelir ve bağırsağa geçememektedir ve bu durum sonucunda da bağırsak tıkanıklığı meydana gelmektedir. Oluşan bu tarz mide problemlerinde besinler sindirilemediği için kusmaya ve aşırı kilo kaybına sebebiyet vermektedir. Genitoüriner sistemde ise böbreklerde ve mesanede inflamasyon gerçekleşmektedir. Her iki organda bağışıklık sistemi hücreleri üreten lenfadenit (lenf düğümlerinin iltihaplanması) ve osteomiyelit (kemik iliğinin iltihaplanması), gibi durumlar immün sisteminin iyice bozmaktadır.

Kronik granülomatöz hastalarının bağışık sistemi bozulduğu takdirde nadiren de olsa oto-immün hastalıklar da geliştirmektedirler.

Tekrar edici enfeksiyon ve inflamasyon atakları kronik granülomatöz hastası bireyler yaşam kalitesini düşürmektedir. Tedavi ile birlikte bu bireyler genç ve orta yaş dönemlerinde yaşam kaliteleri artabilir, ömürleri uzayabilmektedir.

Sıklık

Kronik granülomatöz hastalığı dünya çapında takriben her 200.000-250.000 kişiden birisinde meydana gelmektedir.

Nedenler

CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 veya NCF4 genlerinde meydana gelen genetik değişiklikler sonucu oluşan mutasyonlar dahilinde kronik granülomatöz hastalığı oluşmaktadır. İlgili gen tarafından ayırt edilen bu durumun beş türü vardır. Etkilenen genlerden sentezlenen protein molekülleri, immün sistemde çok önemli işleve sahip NADPH oksidaz isimli protein yapılı enzim molekülünün alt birimleridir. Özgül olarak NADPH oksidaz molekülü immün sistemde ilk önce fagositlerde aktiftir. Fagositler doğal bağışıklık hücreleridir ve işlevleri vücuda girmiş patojenik bakteri ve mantarları tespit eder, yakalar ve yok ederler. Fagositler içerisinde aktif bir şekilde var olan NADPH oksidaz enzim molekülü, süperoksit isimli toksik bir molekülün sentezinden sorumlu olmaktadır. Süperoksit toksik molekülü patojenik yabancı istilacı yapıları öldürmede ve vücutta üremelerini ve hastalığa neden olmalarını engellemede işlev gören diğer toksik maddelerin sentezi için kullanılmaktadır. NADPH oksidaz enzim molekülünün nötrofillerde immün sisteminin aktivitesini regüle ettiği de tahmin edilmektedir. Nötrofiller, iyileşmeyi optimize etmektedir ve yaralanmayı azaltmaktadır. Ayrıca yaralanmayı da azaltmak için inflamatuar yanıtı ayarlamada işlev görmektedir.

CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 ve NCF4 genlerinde meydana gelen mutasyonlar ya az işlevli protein moleküllerinin sentezini gerçekleştirirler ya da hiç sentez yapamaz hale gelmektedirler. Herhangi bir işlevsel protein molekülünün sentezini önleyen kronik granülomatöz hastalığına sebep olan mutajenik genler “0” olarak isimlendirilmektedir. Örnek olarak hiçbir işlevsel beta zincirine neden olmayan CYBB genindeki genetik değişiklikler (mutasyonlar) CYBB0 olarak isimlendirilmektedir. Üretilen protein miktarının azalmasına neden olan mutasyonlar “-” olarak adlandırılır, örnek olarak CYBB-.

Alt birim proteinlerinden birisinin eksikliği sonucunda NADPH oksidaz enzim molekülü gerçek anlamı ile işlev göstermemektedir. Bunun neticesinde ise fagositler patojenik yapıları öldüremez ve nötrofiller regüle edilemezler. NADPH oksidaz enzim molekülünün eksikliği bireyleri enfeksiyon ve inflamasyon durumlarına karşı savunmasız bırakmaktadır.

Bazı kronik granülomatöz hastası olan bireylerde bu genlerin hiçbirinde mutasyon ya da mutajenik yapılar tanımlanmamıştır. Bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir.

Kalıtım Modeli

Kronik granülomatöz hastalığının kalıtım modelinde genetik faktörler yer almaktadır. Örnek olarak CYBB genindeki mutasyonlar X’e bağlı resesif kalıtım modeli ile aktarım sergilenmektedir. CYBB geni X kromozomu üzerinde ihtiva edilmektedir. Erkeklerde tek bir X kromozomu olduğu için kronik granülmatöz hastalığında ilgili genin tek bir kopyası yetmektedir. Ancak dişilerde durum tam tersidir. Çünkü dişilerde iki tane X kromozomu olduğu için ilgili genin her iki kopyası da hastalık için yeterli olmaktadır. Ancak dişilerde ilgili genin mutajenik iki formunun aynı anda bulunması oldukça düşük bir ihtimal olduğundan dolayı erkekler kronik granülomatöz hastalığına daha sık yakalanmaktadırlar. X’bağlı kalıtımın bir diğer özelliği ise babaların oğullarına bu kromozomun özelliklerini aktaramamasıdır. CYBB geninin değiştirilmiş alternatif formuna sahip olan dişiler nadiren de olsa artan patojenik yapılar olan bakteri ya da mantar gibi enfeksiyon sıklığına yol açan hafif kronik granülomatöz hastalığının belirti ve semptomlarına sahip olabilmektedirler.

CYBB geninin dışındaki diğer genler CYBA, NCF1, NCF2 veya NCF4’de meydana gelen mutasyonlar sonucunda kronik granülomatöz hastalığı otozomal resesif kalıtım modeli ile aktarım sergilenmektedir. Otozomal resesif kalıtım modelinde ilgili genin veya genlerin hastalık için iki tane mutajenik kopyasına gereksinim duyulmaktadır. Hasta bireylerin ebeveynleri bir tane mutajenik kopya gen taşımaktadırlar ancak durumun belirti ve semptomlarını göstermemektedirler. Erkekler ve dişiler otozomal resesif kalıtım modelinden eşit bir şekilde etkilenmektedirler.