Gönül AKMEŞE
İçindekiler
FBN1 Geni: Fibirilin-1
Normal İşlevi
FBN1 geni, fibrilin-1 olarak adlandırılan proteinin üretilmesi için emir verir. Bu protein, hücre dışı matrikse taşınarak, burada fibrilin-1 moleküllerini birbirine ve diğer proteinlere bağlayarak mikrofibrilleri oluşturur. Mikrofibriller, kan damarlarının, bağların ve cildin gerilmesini sağlayan elastik lifleri oluşturur. Ayrıca göz sinirlerini, lensleri, kasları ve kemik yapısını destekleyen sert dokulara yardımcı olur.
Mikrofibriller, TGF- β (Transforming growth factor; dönüştürücü büyüme faktörü) olarak adlandırılan proteinin depolanmasını sağlar. TGF- β, hücrelerin büyüme ve çoğalmasını, hareketini (mobilite), ve kendi kendini parçalamasını (apoptoz) kontrol etmektedir. Mikrofibriller, serbest bırakıldığında etkinleşebilen ve mikrofibrillerde saklandığında etkisizleştirilen TGF- β mevcudiyetini düzenlemeye yardımcı olurlar.
Genetik Değişiklikler İle İlişkili Sağlık Koşulları
Akromikrik Displazi
Akromikrik displaziye sahip bireylerde yapılan araştırmalar sonucunda en az dokuz farklı FBN1 gen mutasyonun bu duruma sebep olduğu görülmüştür. Bu bozukluk, kısa boy, normalden daha kısa uzuvlar, ayırt edici farklılıkta yüz özellikleri ve sert eklemler ile tanımlanır.
Akromikrik displaziye sebep olan bu mutasyonların büyük bir kısmı, genin 41 ve 42. ekzonlarında TGF- β bağlayıcı protein bölgesinde bulunan tek bir aminoasidin değişmesi sonucu oluşmuştur. Bu mutasyonlar sonucunda mikrofibrillerde azalmalar ve düzensizlikler görülür. TGF- β’nin depolanabilmesi için yeterli seviyede mikrofibril bulunmaması, anormal büyüme etmenlerinin etkinleşmesine neden olabilir. Bu etkiler, akromikrik displazide gözlenen anormalliklere neden olsa da sistem henüz bilinmemektedir.
Akromikrik displaziye neden olan FBN1 gen mutasyonlarının kısa boyluluğa neden yol açtığı henüz bilinmezken, TGF- β etkinliğini arttıran gen mutasyonlarının ise uzun boyluluğa ve uzun boyluluk ile tanımlanan Marfan sendromuna neden olduğu da bilinmemektedir.
İzole Ektopia Lentis
FBN1 geninde oluşan 30’dan fazla mutasyonun izole ektopia lentise neden olduğu bilinmektedir. Bu duruma sahip bireylerde göz mercekleri, gözün merkezinde sabit değildir, yer değiştirmiştir. Bu durum görme sorunlarına neden olmaktadır. Bu mutasyonların çoğu, fibrilin-1 proteinin üretimini azaltarak mikrofibrillerin daha az miktarda oluşmasına veya anormal yapıda mikrofibril oluşmasına neden olmaktadır.
Ektopia lentis, vücudun diğer sistemlerini etkilemiyorsa izole ektopia lentis olarak adlandırılmaktadır. Başlangıçta izole ektopia lentis teşhisi koyulan bireylerde FBN1 gen mutasyonlarının Marfan sendromu ve aort anormallikleri gibi durumlara da sebep olabildiği görülmüştür.
Marfan Sendromu
Araştırmacılar, yaptıkları çalışmalar sonucunda organları ve eklemleri etkileyen Marfan sendromuna ait 1300’den fazla FBN1 gen mutasyonu olduğunu tespit etmişlerdir. Bağ dokuda görülen bu anormallikler Marfan sendromuna sahip bireylerde göz ve kalp problemlerine de sebep olmaktadır. Bu duruma ek olarak, bireylerin boyları uzun, ayak ve el parmakları ise normale oranla daha uzun olurken, bazı bireylerde de iskelet anormallikleri görülmektedir. Marfan sendromuna sebep olan mutasyonların büyük bir çoğunluğu, fibrilin-1 proteinindeki tek aminoasit değişikliğinden kaynaklanmaktadır. Kalan mutasyonlara ise anormal yapılı düzgün çalışmayan fibrilin-1 proteinleri sebep olmaktadır. Bu mutasyonlar, hücrelerin ürettiği fibrilin-1 miktarını azaltıp, fibrilin-1 kararlılığını veya yapısını değiştirerek fibrilin-1’in hücre dışına taşınmasını engellemektedir. Ayrıca bu mutasyonlar, mikrofibrillerin oluşması için gereken fibrilin-1 seviyesinin azalmasına da sebep olmaktadır. Yeterli seviyede mikrofibril olmadığı takdirde fazlaca TGF- β büyüme etmeni etkinleştirilir ve pek çok dokuda esnekliğin azalmasına neden olur. Dokularda aşırı büyüme ve dengesizlikler ile tanımlanan olan Marfan sendromu görülür.
Weill-Marchesani Sendromu
FBN1 geninde gözlenen bazı mutasyonların Weill-Marchesani sendromuna sebep olduğu belirlenmiştir. Belirlenen bu mutasyonlardan biri, genin bir kısmının silinerek fibrilin-1 proteinin kararsız bir çeşidinin üretilmesine neden olmasıdır. Kararsız bu proteinler, mikrofibrillerin birbirine bağlanmasına engel olarak kalp, iskelete ve göz anormallikleri ile ilişkili olan Weill-Marchesani sendromuna sebep olmaktadır.
Ailevi Torasik Aort Anevrizması ve Diseksiyonu
Jelofizik Displazi
Shprintzen-Goldberg Sendromu
Diğer Bozukluklar
FBN1 geninde görülen mutasyonlar, sert cilt olarak adlandırılan bir bozukluğa sebep olmaktadır. Vücudun büyük çoğunluğunu kaplayan çok sert ve kalın deri ile tanımlanan bir bozukluktur. Anormal deri hareketleri sınırlayan ve bazı eklemlerin hareketlerini kısıtlayan eklem bozukluklarına (kontraktürlere) sebep olmaktadır. Bu bozukluğun belirtileri genellikle bebeklikten çocukluk çağının ortalarına doğru belirgin hale gelir.
FBN1 genindeki mutasyonlar, aort, iskelet, deri ve mitral kapakçık (kalpten kan akışını kontrol eden kapakçık) anormallikleri ile tanımlanan MASS sendromuna sebep olmaktadır.
FBN1 geninde görülen farklı mutasyonların bu kadar farklı bozukluğa neden olduğu henüz bilinmemektedir.
Genin Diğer İsimleri
- FBN
- FBN1_ İNSAN
- fibrillin 1 (Marfan sendromu)
- MFS1
- SGS
Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/gene/fbn1/
Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/2W86/1
Editör: Sibel ÖNCEL