Epitelyal Hücre Adezyon Molekülü (EpCAM)

Giriş

Bir transmembran glikoproteini olan EpCAM, dokuda epitelyal bölgede Ca+2’den bağımsız homotipi hücre-hücre adezyonu düzenlemektedir [1]. EpCAM’ın işlevlerine bakıldığında hücre sinyallemesi [2], migrasyonu [3], proliferasyonu ve farklılaşması [4] gibi hayati süreçlerde görev almaktadır. EpCAM’ın birçok işleve sahip olması, aynı zamanda onkojenik süreçlerde de yer aldığının göstergesidir. EpCAM c-myc, e-fabp, Siklin-A ve E’nin yukarı regüle ederek onkojenik potansiyeli arttırmaktadır[5]. Bununla birlikte EpCAM’ın epitelyada ve epitelyadan türevli neoplazmlarda fazlaca ifade edilmesi EpCAM’ın bu bölgelerde tanısal biyobelirteç olarak incelenebileceğini göstermiştir. Yapılan araştırmalarda EpCAM’ın karsinomların tümerogenezinde, metastazında rol oynadığı görülmüştür. Dolayısıyla geliştirilen immünötedavilerde hedeflenen bir moleküldür.

EpCAM ilk olarak 1979 yılında Dorothee Herlyn ve çalışma arkadaşları tarafından keşfedildi. EpCAM’ın birçok karsinom türünde eksprese edilmesinden dolayı araştırmacıların ilgisini çekmiştir. Herlyn ve ekibi EpCAM’ı özellikle insan kolon karsinom’unda dominant yüzey antijeni olarak tanımlamışlardır [6]. EpCAM genel olarak kolon kanserinde ifade edilmesinin yanında insan epitelyal dokuda, öncü kök hücrelerde de ifade edilmektedir. EpCAM’ın en önemli özelliklerinden birisi diğer epitelyal olmayan hücrelerde ve kanserlerde bulunmamasıdır. EpCAM, bazolateral membranda ifade edildikten sonra epitelyal bölgeye geçer.

EpCAM’ın eksprese edildiği dokular ve organlar çok çeşitlidir. EpCAM, gastrointestinal sistemde, gastrik epitelyumda düşük oranda ifade edilir. EpCAM ince bağırsakta ve kolonda ise yüksek oranda ifade edilmektedir [7].

EpCAM yapısal olarak glikosile edilmiş bir hücre adezyon molekülüdür. EpCAM, diğer adezyon molekülleri olan kaderinlere, integrinlere ve selektinlere benzerlik göstermemektedir [7].

EpCAM üzerine yapılan ilk çalışmalarda molekülün homotipik hücre adezyonunda rol oynadığı bulunmuştur [1]. Diğer bir deyişle EpCAM, hücreler arasındaki bağlantıyı sağlayan bir moleküldür. Fakat EpCAM’ın oluşturduğu hücresel adezyon, kaderin gibi moleküllere kıyasla daha zayıf kalmaktadır. EpCAM, hücre içi adezyonu sağlamak için EpICD isimli bir başka moleküle ihtiyaç duyar. EpCAM bu yolla hücre içi adezyonu kontrol eder ve EpICD yoluyla aktin iskeleti oluşumunda aracılık eder [8].

EpCAM’ın diğer adezyon molekülleriyle farklı etkileşimleri mevcuttur. Örneğin, EpCAM, kaderinlerin adezyon kuvvetine negatif anlamda etki eder. EpCAM’ın fazlaca ifadesi kaderinlerin ifadesini değiştirmez ama sitoiskelette kaderin/katenin kompleks oluşumunu azaltabilir. EpCAM’ın fazlaca ifadesi B-katenin düzeylerinin sabit olduğu durumlara toplam a-katenin miktarını azaltır [9].

Sonuç

EpCAM’ın incelenmesi gerektiği en önemli konulardan birisi ise kanserde oynadığı roldür. EpCAM’ın kesimi onkojenik potansiyeli arttırmaktadır. Kesimden sonra hücre dışı alan (EpEX) hücreyi çevreleyen alana salınır, hücre içi alan (EpICD) ise sitoplazmaya salınmaktadır. EpICD ise nükleusta bulunan FHL2, B-katenin ve Lef gibi proteinlerle kompleks oluşturur. Bu kompleks DNA’ya bağlanır ve çeşitli genlerin ifadesini sağlar. Bu genlerden bazıları c-myc, e-fabp, siklin-A ve E olarak sıralanabilir. Bu süreç tümör destekleyici bir süreçtir. Ayrıca nükleus içerisinde bulunan B-katenin miktarı ise EpCAM’ın düzeyini etkilemektedir [10].

Ayrıca EpCAM epitelyal-mezenkimal geçişte (EMT) rol oynadığı düşünülmektedir fakat bununla ilgili bulgular yeterli değildir. Yapılan çalışmalarda görüldüğü üzere EpCAM’ın E-kaderin’i baskılaması nedeniyle EMT’ye etki edebileceği düşünülmüştür [11].

**Görsel:** Şemada EpCAM’ın sinyal yolağı gösterilmektedir. TACE/PS-2’nin kesimi sonrasında EpICD nükleus’a hareket etmektedir. Burada EpICD, FHL2,Lef ve B-katenin gibi proteinler ile etkileşime girerek EpCAM’ın hedef genleri olan c-myc ve siklinlerin ifade edilmesine sebep olur. Ayrıca EpCAM, E-kaderini baskılayarak E-kaderin aracılı adezyonu önler. EpCAM sinyallemesinde B-katenin merkezi bir rol oynamaktadır [12].

Kaynaklar:

Itvinov SV, Velders MP, Bakker HA, Fleuren GJ, Warnaar SO (April 1994). “Ep-CAM: a human epithelial antigen is a homophilic cell-cell adhesion molecule”. The Journal of Cell Biology. 125 (2): 437–46. doi:10.1083/jcb.125.2.437. PMC 2120036. PMID 8163559.
Maetzel D, Denzel S, Mack B, Canis M, Went P, Benk M, et al. (February 2009). “Nuclear signalling by tumour-associated antigen EpCAM”. Nature Cell Biology. 11 (2): 162–71. doi:10.1038/ncb1824. PMID 19136966. S2CID 8616872.
Osta WA, Chen Y, Mikhitarian K, Mitas M, Salem M, Hannun YA, et al. (August 2004). “EpCAM is overexpressed in breast cancer and is a potential target for breast cancer gene therapy”. Cancer Research. 64 (16): 5818–24. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0754. PMID 15313925
Litvinov SV, van Driel W, van Rhijn CM, Bakker HA, van Krieken H, Fleuren GJ, Warnaar SO (March 1996). “Expression of Ep-CAM in cervical squamous epithelia correlates with an increased proliferation and the disappearance of markers for terminal differentiation”. The American Journal of Pathology. 148 (3): 865–75. PMC 1861708. PMID 8774141
Münz M, Kieu C, Mack B, Schmitt B, Zeidler R, Gires O (July 2004). “The carcinoma-associated antigen EpCAM upregulates c-myc and induces cell proliferation”. Oncogene. 23 (34): 5748–58. doi:10.1038/sj.onc.1207610. PMID 15195135. S2CID 32348616
Herlyn D, Herlyn M, Steplewski Z, Koprowski H (August 1979). “Monoclonal antibodies in cell-mediated cytotoxicity against human melanoma and colorectal carcinoma”. European Journal of Immunology. 9 (8): 657–9. doi:10.1002/eji.1830090817. PMID 499332. S2CID 28251532.
Balzar M, Winter MJ, de Boer CJ, Litvinov SV (October 1999). “The biology of the 17-1A antigen (Ep-CAM)”. Journal of Molecular Medicine. 77 (10): 699–712. doi:10.1007/s001099900038. PMID 10606205. S2CID 13253137.
Balzar M, Bakker HA, Briaire-de-Bruijn IH, Fleuren GJ, Warnaar SO, Litvinov SV (August 1998). “Cytoplasmic tail regulates the intercellular adhesion function of the epithelial cell adhesion molecule”. Molecular and Cellular Biology. 18 (8): 4833–43. doi:10.1128/MCB.18.8.4833. PMC 109068. PMID 9671492.
Litvinov SV, Balzar M, Winter MJ, Bakker HA, Briaire-de Bruijn IH, Prins F, et al. (December 1997). “Epithelial cell adhesion molecule (Ep-CAM) modulates cell-cell interactions mediated by classic cadherins”. The Journal of Cell Biology. 139 (5): 1337–48. doi:10.1083/jcb.139.5.1337. PMC 2140211. PMID 9382878
Yamashita T, Budhu A, Forgues M, Wang XW (November 2007). “Activation of hepatic stem cell marker EpCAM by Wnt-beta-catenin signaling in hepatocellular carcinoma”. Cancer Research. 67 (22): 10831–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0908. PMID 18006828
Patriarca C, Macchi RM, Marschner AK, Mellstedt H (February 2012). “Epithelial cell adhesion molecule expression (CD326) in cancer: a short review”. Cancer Treatment Reviews. 38 (1): 68–75. doi:10.1016/j.ctrv.2011.04.002. PMID 21576002
Munz, M., Baeuerle, P. A., & Gires, O. (2009). The Emerging Role of EpCAM in Cancer and Stem Cell Signaling. Cancer Research, 69(14), 5627–5629. doi:10.1158/0008-5472.can-09-0654