Yenidoğan Şeker Hastalığı

İçindekiler

Tanım

Yenidoğan şeker hastalığı (geçici, 6q24–ilişkili), bebeklerde meydana gelen bir tip şeker hastalığıdır. Bu şeker hastalığı tipi hormon insülinin yokluğundan veya azlığından kaynaklanan yüksek kan şekeri (hiperglisemi) olarak karakterize edilmiştir. İnsülin hücrelerde enerji üretimi için gereken glikozun (bir tip şeker) kandan hücrelere ne kadar geçtiğini kontrol eder.6q24 ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalarının doğum öncesi gelişimleri çok yavaştır (şiddetli dölyatağı gelişim yetersizliği). Bu hastalığa sahip bebekler hiperglisemiye sahiptir ve aşırı sıvı kaybı yaşarlar (dehidrasyon). Bu durum genellikle yaşamlarının ilk haftasında olur. Şeker hastalığının bu formunun belirtileri ve semptomları geçicidir. Yani bu belirtiler ve semptomlar zamanla azalır ve genellikle 3-18 ay arasında kaybolur. Ancak diyabet hamilelikte veya özellikle çocukluk dönemi hastalıklarında tekrarlayabilir. 6q24–ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalığına sahip bireylerin yarısından fazlasının hayatlarında daha sonra kalıcı şeker hastalığı gelişir.

Etkilenen bazı bireylerde meydana gelen bu hastalığın diğer özellikleri şunları içerir: Olağanüstü büyüklükte bir dile sahip olma(makroglossi); göbek deliği çevresinde yumuşak bir çıkıntı(göbek fıtığı); beyin, kalp veya böbrek anomaliliği; zayıf kas tonusu(hipotoni); sağırlık; ve gelişimsel gecikme.

Sıklık

Şeker hastalığı ile doğan bebekler 215.000 ile 400.000 arasında bir görülmektedir. Bu bebeklerin neredeyse yarısında şeker hastalığı geçicidir. Araştırmacılar yenidoğanlarda geçici şeker hastalığının yaklaşık %70’ine 6q24–ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalığının neden olduğunu tahmin ediyorlar.

Nedenler

6q24–ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalığı 6q24 diye bilinen, 6. kromozomun uzun kolunda (q kolu) bulunan bir bölgedeki genlerin tamamının aşırı aktivitesinden ( over ekspresyon: fazla ifadesi) kaynaklanır. Bu hastalığa sahip insanlar, biri anneden biri babadan gelen bu genlerin iki kopyasını da taşırlar. Genellikle bu genlerin her iki kopyası da hücrelerde aktifitr. Ancak bazı durumlarda normal olarak, bu genlerin sadece biri aktiftir. Hangi gen kopyasının aktif olacağı, genin geldiği ebeveyne bağlıdır; bazı genler sadece babadan geldiğinde normal olarak aktifken, bazı genler sadece anneden geldiğinde normal olarak aktiftirler. Bu olay genomik baskılama olarak bilinir.

6q24 bölgesi baba tarafından ifade edilen baskın genleri içerir, yani babadan gelen her bir genin normal kopyası aktiftir. Anneden gelen her bir genin kopyası ise metilasyon denen bir mekanizma dolayısıyla inaktiftir( susturulmuş).

Bu bölgede, babadan gelen ve ifade edilen baskın genlerden bir tanesi olan PLAGL1 geninin aşırı aktivitesinin, 6q24-ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalığına neden olduğu bilinmektedir. Bu bölgedeki babadan gelen ve ifade edilen diğer baskın genlerin bazıları tam olarak belirlenmese de bu genlerin de bu hastalıkta rol oynayabileceği düşünülmektedir.

6q24 bölgesinde bulunan baskın genlerin overekspresyonunun meydana gelebilmesinde üç yol vardır. Bu hastalığın yaklaşık %40’ı tek ebeveynli (babadan gelen) düzensizlik (Uniparental Disomy (UPD)) olarak bilinen 6. kromozomdaki genetik değişimden kaynaklanır. Babadan kaynaklı UDP’de bu hastalığa sahip bireyler ebeveynlerinin her birinden birer kopya almak yerine sadece babadan gelen 6. kromozomların iki kopyasını da alır. Babadan kaynaklı UPD, bireylerin anneden gelen inaktif bir kopya ve babadan gelen bir aktif kopyaya sahip olmaları yerine babadan gelen ve ifade edilen baskın genlerin her iki aktif genin kopyasına sahip olmalarına neden olur.

6q24-ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalığının diğer %40’ı, 6q24 bölgesindeki babada ifade edilen baskın genleri içeren genetik materyalin duplikesine sahip babadan, 6. kromozomun bir kopyasının gelmesi ile oluşmaktadır. Yani babadan bir 6. kromozomun bir kopyası gelmesine rağmen 6. kromozomda bulunan söz edilen genlerin duplike olması ( kopyalanması) hastalığın oluşmasında rol oynamaktadır.

6q24 bölgesindeki genlerin aşırı ekspresyonuyla meydana gelebilecek üçüncü mekanizma, genlerin maternal kopyalarının sessizleştirilmesinin bozulmasıdır(maternal hipometilasyon). 6q24-ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalığı vakalarının yaklaşık %20’si bu üçüncü mekanizma ile oluşur. Bu hastalığa sahip bazı bireyler 6q24 bölgesinin maternal (ana ) kopyasında bu bölgedeki genlerin susturulmasını önleyen genetik bir değişikliğe sahiptir. Bu hastalığa sahip diğer bireyler baskılanmış bölgenin hipometilasyonu (HIL) olarak isimlendirilen birçok baskılanmış bölgeyi içeren genlerin sessizleştirilmesinde daha genel bir bozulmaya sahiptir.

Zamanın yaklaşık yarısında HIL’nin oluşması ZFP57 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Çalışmalar bu genden üretilen proteinin gen sessizliğini korumada ve sürdürmede önemli olduğunu belirtmektedir. HIL’nin diğer sebepleri bilinmemektedir. Çünkü HIL birçok genin aşırı ekspresyonundan kaynaklanabilir. Bu mekanizma 6q24-ilişkili geçici yenidoğan şeker hastalarının bazılarında meydana gelen ek sağlık problemlerini açıklayabilir.

6q24 bölgesindeki PLAGL1 ve diğer genlerin aşırı ekspresyonunun 6q24-ilişkili geçici yenidoğan diyabetinde nasıl etkili olduğu ve bu hastalığın bebeklikten sonra neden düzeldiği tam olarak anlaşılamamıştır. PLAGL1 geninden üretilen protein, hipofiz adenilat siklaz-aktive edici polipeptid reseptörü olarak bilinen (PACAP1) proteininin aktivasyonunu kontrol eder ve bu proteinin fonksiyonlarından biri pankreasta bulunan beta hücrelerinden insülin salınımını uyarmaktır. Buna ek olarak, PLAGL1 proteinin aşırı ekspresyonunun hücre bölünme döngüsünü durdurduğu ve apoptozisi uyardığı gösterilmiştir. Araştırmacılar PLAGL1 geninin aşırı ekspresyonunun insülin salgılayan hücrelerin sayısını azaltabileceğini veya bu hastalığa sahip bireylerde bu hücrelerin fonksiyonlarını bozabileceğini öne sürmektedir.

İnsülin yetersizliği şeker hastalığında semptomlara ve belirtilere yol açar. 6q24-ilişkili geçici yenidoğan diyabet hastalarında bu belirti ve semptomlar çoğu zaman bebeklikteki hızlı büyüme, çocukluk hastalıkları ve hamileliği içeren fizyolojik streste ortaya çıkar. Çünkü insülin erken gelişim sürecinde geliştirici bir promotor olarak etki eder. Bu hormonun düşük seviyede salgılanması bu hastalarda görülen döl yatağı içi büyüme geriliğine neden olabilir.

Kalıtım Modeli

Çoğu 6q24-ilişkili geçici yenidoğan diyabeti durumu genetik olarak aktarılmaz. Özelikle bu hastalığı oluşturan % 40 oranında görülen ve 1. mekanizma olan UPD(Uniparental Disomy) genetik olarak aktarılmaz. Bu vakalarda, genetik değişiklikler üreme hücrelerinin oluşumu sırasında veya erken embriyonik dönemde rastgele meydana gelir. Bu hastalığa sahip insanların tipik olarak ailesinde bu hastalık yoktur.

Bazen 6q24-ilişkili geçici yenidoğan diyabetinden sorumlu bu genetik değişiklik genetik olarak aktarılmaktadır. Örneğin babadan gelen 6. kromozomdaki duplike olmuş genetik materyal gelecek nesillere aktarılabilir.

Eğer 6q24 ilişkili geçici yenidoğan diyabeti ZFP57 gen mutasyonundan kaynaklanıyorsa bu hastalık genetik olarak aktarılır. Otozomal resesif aktarım her hücredeki genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelmektedir. Otozomal resesif genlerinin her ikisini de taşıyan bireylerin ebeveynleri mutasyona uğramış bu genlerin birer kopyasını taşırlar. Fakat tipik olarak söz konusu ebeveynler bu durumda herhangi bir belirti veya semptom göstermezler.