Alper Demirezen
Giriş
Tokyo Tech’deki araştırmacı bilim insanları, Ubikütine Spesifik Proteaz-8 (USP8)’in altında yatan moleküler mekanizmayı ortaya çıkarmışlardır. USP8 molekülünün, Cushing Hastalığı’nda rol oynadığı belirlenmiştir.
USP8 enzim molekülünün üzerindeki katalitik bölge ile etkileşim sağlayan bir otoinhibitör bölge tespit etmişlerdir. Cushing Hastalığı’nın altında yatan neden olarak, hastalığın patogenezinde rol oynayan USP8 enziminin mutasyona uğraması sonucunda otoinhibisyon salınımı gerçekleştiği için bir kanıt sunmaktadır.
Cushing Hastalığı, bir steroid hormonu olan kortizolün fazlalığından kaynaklanmaktadır. Bu hastalık, dünya çapında binlerce insanı etkilemektedir ve ayrıca geniş, kapsamlı tıbbi araştırmalar yapılmaktadır. Cushing Hastalığı’na alternatif terapötik strateji geliştirmek için altında yatan moleküler mekanizmayı açığa çıkarmak gerektirir. USP8 isimli enzimin normal işleyişi, geçirdiği mutasyon sonucunda bozulması Cushing Hastalığı’nın patogenezi ile ilişkilendirilmiştir.
Esasen USP8 enzim molekülünü inhibe etmek veya inhibisyona maruz kalması için 14-3-3 isimli bir adaptör protein sınıfı ile etkileşerek gerçekleşmektedir. Cushing Hastalığı’nda USP8 mutasyonları, USP8’in bu bağlanmasını 14-3-3’e kaldırmaktadır. Bu da kortizol üretimini indükleyen Adrenokortikotropik Hormonu‘nun normal olmayacak şekilde ve aşırı salgılanmasına yol açmaktadır. Bu aşırı salgılanma durumu da Cushing Hastalığı’nın spesifik özelliğidir. Oluşan bu mutasyonların USP8 enziminin işlevi üzerindeki etkilerinin ayrıntıları pek bilinmemektedir.
Bu yüzden, Tokyo Teknoloji Enstitüsü’nden (Tokyo Tech) bir grup araştırmacı bilim insanları, Cushing Hastalığı’na karşı terapötik hedefler bulma amacıyla USP8’in moleküler mekanizmasının ve çalışmalarının ayrıntıları ile uğraşmaya başlamışlardır. Çalışmalarının arkasındaki motivasyonu açıklayan, çalışmaya öncülük eden Tokyo Tech Yenilikçi Araştırmalar Enstitüsü Hücre Biyolojisi Merkezi’nde Yardımcı Doçent olan Dr. Toshiaki Fukushima, Cushing Hastalığı’nda mutajenik USP8’in rolünü ve işlevini önceden de araştırdıklarını ifade etmiştir. Mutasyonların aktivite düzenlemesi üzerindeki işlevlerini anlamak ,doğal olarak araştırmalarının bir sonraki adımı olduğunu da belirtmiştir.
Çalışmayı yürüten bilim insanları, mutasyona uğramamış (wildtype) USP8 enziminin, otoinhibitör özelliklere sahip olan 1118 kalıntı uzunluğundaki amino asit dizisi içinde, 645’ten 684’e kadar benzersiz bir amino asit bölgesine sahip olduğunu ortaya çıkarmışlardır. Bu benzersiz bölgenin, WW benzeri bir etki alanı yapısı oluşturduğu fark edilmiştir. Daha fazla araştırma yapmak için, Floresan Rezonans Enerji Transferi Ölçümü ve Silikoda Yerleştirme Simülasyonları da dahil olmak üzere biyokimyasal analizler yapmışlardır ve WW benzeri alanın, USP8 enziminin katalitik alanına bağlanarak, USP8’in deubikütinin reaksiyonunda önem ihtiva eden bir yer oluşturan ubikütin bağlayıcı oluğuna girişini daralttığını tespit etmişlerdir.
Ardından bilim insanları, 14-3-3 proteinleri aracılığıyla öncülük edilen USP8 enziminin aktivite inhibisyonunun kısmen WW benzeri alan ile katalitik alan arasındaki etkileşimi arttırarak bulmuşlardır. Ayrıca, USP8’in patojenik mutasyonlarının fonksiyonelliğini analiz etmişlerdir. Mutasyonların, araştırmacılar tarafından önceki deneylerinde gözlemlendiği gibi USP8’in 14-3-3’e bağlanmasını ortadan kaldırdığı, WW benzeri ve katalitik alanlar arasındaki etkileşimi bastırdığı ve USP8’in deubikütinleme aktivitesinin şiddetlenmesine yol açtığını kanıtlamışlardır.
Bilim insanlarının bu çalışmada elde ettikleri bulgular, Communications Biology Dergisi’nde yayımlanan makalelerinde gösterilmiştir.
Genel itibari ile araştırmacı bilim insanları tarafından USP8’in altında yatan moleküler mekanizmayı ve Cushing Hastalığı’nın patogenezinde nasıl disregülasyon olduğu açığa çıkarılmıştır. Hiperaktivasyon edilmiş USP8 enziminin Cushing Hastalığı’nda tedavi etmek amacıyla kullanılması daha fazla araştırmayı gerektirebilir. Böylelikle de hem Hedefe Yönelik Tedavi’ye alternatif bir seçenek hem de benzer çalışmalara ilham olmakla beraber çalışmanın sunmuş olduğu öngörüler ve alternatif seçenekler hem tıbbi araştırma ve literatürüne hem de Cushing Hastalığı’ndan muzdarip olan insanlara umut vaad etmektedir.
Kaynak: https://phys.org/news/2021-11-probing-dysregulation-ubiquitin-specific-protease-cushing.html
Görsel Kaynak: https://www.news-medical.net/life-sciences/What-is-Ubiquitin.aspx
Editör: Elif Berfin KORGAN