Spinoserebellar Ataksi Tip-36 (SCA36)

İçindekiler

Tanım

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 yani SCA36, sıklıkla yetişkinliğin ortasında başlar ve hareket ile ilgili ilerleyici hastalık problemleri ile karakterize edilen nadir bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip olan insanlar, başlangıçta denge (ataksi) kurmakta ve koordinasyon sağlamakta problemler yaşarlar. Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığından etkilenmiş bireyler, sık sık normalin üzerinde seyreden refleksleri (hiperrefleksi) ve konuşmada sıkıntıları vardır. Ayrıca bu insanların dil kaslarında, genellikle seğirmeler (fasikülasyon) gelişir ve zamanla da dildeki kaslar boşa harcanır (atrofi). Bu tarz dil problemleri, sıvıları yutkunmakta zorluğa sebep olabilir.

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığına sahip bireylerde, hastalık ilerledikçe bireyin ellerinde, ön kollarında ve bacaklarında kas kaybı gelişir. Hastalığın başka bir yaygın özelliği ise kas hareketini kontrol eden özelleşmiş sinir hücrelerinin (motor nöronların) körelmesidir. Hastalıktan etkilenen bireylerde, dil ve bacak kaslarında körelme görülür.

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığına sahip bazı insanların göz kaslarında, anormallikler vardır. Bu anormallikler istemsiz göz hareketlerine (nistagmus), ani göz hareketlerine (sakkadlara), gözleri yan yana hareket ettirmede sorun (ökülomotor apraksi) ve sarkık göz kapaklarına (pitoz) sebep olabilir. Ayrıca, sensörinöral işitme kaybı yani iç kulaktaki değişikliklerin sebep olduğu işitme kaybı meydana gelebilir.

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığına sahip insanlarda beyin görüntülenmesi, beynin hareketleri koordine etmede rol alan beyincik başta olmak üzere beynin çeşitli bölümlerinde ilerleyen atrofiyi gösterir. Zamanla beyincikteki hücre zararı, Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığının karakteri olan hareket problemlerine sebep olur. Etkilenen yaşlı bireylerde, beynin frontal lobları yönetici fonksiyonun zarar görmesi, problem çözmede strateji geliştirme, eylemleri planlamada ve uygulamada körelme ile sonuçlanabilir.

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığının belirtileri sıklıkla 40’lı ya da 50’li yaşlardaki kişilerde başlar fakat yetişkinlik dönemi süresince herhangi bir zamanda da belli olabilir. SCA36’lı insanların normal bir yaşam süresi vardır ve genellikle teşhis konduktan sonra 15-20 yıl hareketlidirler.

Sıklık

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığına sahip bireyler, bilimsel kaynaklarda yaklaşık olarak 100 kişidir. Bu bireylerin hemen hemen hepsi iki bölgede bulunuyor. Batı Japonya, İspanya Galiçya’daki Costa de Morte.

Nedenler

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığının nedeni, NOP56 genindeki mutasyonlardır. NOP56 geni, birincil olarak sinir hücrelerinin (nöronlar), özellikle de beyincikteki çekirdeğinde bulunan nükleolar protein 56 adı verilen bir proteinin üretiminden sorumludur. Bu protein, DNA’nın kimyasal kuzeni olan RNA’nın protein ve moleküllerinden oluşan ribonükleoprotein kompleksinin bir parçasıdır (alt birimi). Ribonükleoprotein kompleksine, hücresel yapılar olarak adlandırılan ribozomlar, hücrenin genetik talimatlarını işleyen proteinleri oluşturmak için ihtiyaç duyulur.

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığına sebep olan NOP56 gen mutasyonları, 6 DNA yapı bloğunu kapsayan bir dizi genin, intron 1 olarak bilinen alanını içerir. Bu 6 nükleotid dizisi, harf olarak GGCCTG şeklinde temsil edilir ve normalde arka arkaya birden çok kez görülür. Sağlıklı bireylerde, gen içinde GGCCTG dizisi 3 ile 14 kez tekrarlanır. Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığına sahip insanlarda ise GGCCTG en az 650 kez tekrarlanır. Bu heksanükleotidin, 15 ila 649 tekrarının herhangi bir belirti veya semptoma neden olup olmadığı belirsizdir.

Genlerde taşınan genetik talimatlardan protein üretmek için haberci RNA (mRNA) adı verilen bir molekül oluşturulur. Bu molekül, protein üretimi için genetik bir plan görevi görür. Bununla birlikte, NOP56 genindeki GGCCTG tekrarlarının sayısındaki büyük artış, NOP56 mRNA’nın normal yapısını bozar.Anormal NOP56 mRNA molekülleri, RNA odak noktası olarak adlandırılan nöronların çekirdeğinde küme oluştururlar. Diğer proteinler, RNA odak noktasında hapis haline gelirler ve işlev göremezler. Bu proteinler, gen aktivasyonunun kontrolü için ya da protein üretmek için önemlidir.

Ayrıca araştırmacılar, NOP56 genindeki heksanükleotid tekrarının büyük genişlemesinin, MIR1292 adı verilen yakındaki bir genin aktivitesini azaltabileceğine inanıyorlar. MIR1292 geni, glutamat reseptörleri adı verilen proteinleri üreten genlerin aktivitesini (ekspresyonunu) düzenleyen bir RNA türü yapımından sorumludur. Bu proteinler, nöronların yüzeyinde bulunur ve başka hücreler ile haberleşmelerine izin verir. MIR1292 RNA üretimindeki bir küçülme, glutamat reseptörlerindeki üretimi artışına sebep olabilir. Nöronları aşırı uyarmak reseptör aktivitesini arttırabilir, hücreler arasındaki normal haberleşmeyi bozan ataksiye yol açabilir.

RNA odak noktasının kombinasyonları ve nöronların aşırı derecede uyarılmış olması büyük ihtimalle bu hücrelerin zamanla ölmesine yol açar. Çünkü NOP56 geni, özellikle serebellumdaki nöronlarda aktif olduğundan, bu hücreler genin genişlemesinden etkilenerek serebellar atrofiye yol açar. Beynin bu bölümündeki bozulma ataksiye ve SCA36′ nın diğer belirtilerine sebep olur.

Kalıtım Modeli

Spinoserebellar Ataksi Tip-36 Hastalığı, otozomal dominant bir modele göre kalıtılır yani hücrede değiştirilmiş genin bir kopyası hastalığa sebep olmak için yeterlidir. Pek çok vakada, etkilenen kişi bu durumda olan bir ebeveyne sahiptir.

DNA segmentlerinin tekrarına sebep olan durumlar, tekrar sayısının sık sık artışına, değiştirilmiş gen bir nesilden diğerine geçtiğinde artmaya sebep olur. Buna ilaveten tekrarların fazla sayıda olması, genellikle semptomların ve belirtilerin daha erken başlaması ile bağlantılıdır. Bu olgu, beklenti olarak adlandırılır. SCA36′ lı bazı ailelerde, böyle bir durum yoktur. SCA36′ da beklenti gözlemlendiğinde, mutasyon daha çok bu durumdan etkilenen babadan geçer.