Spinoserebellar Ataksi Tip 3 (SCA3)

İçindekiler

Tanım

Spinoserebellar ataksi tip 3 (SCA3), hareketle ilgili sürekli artış gösteren problemlerle karakterize bir durum olarak tanımlanmaktadır. Bu hastalığa sahip olan bireylerde ilk olarak denge (ataxia) ve uyumlulukta sorunlar görülmekle birlikte konuşma zorlukları, kontrolsüz kas gerilmesi (distoni), kas sertliği (spastisite), sertlik, titreme, şişkin gözler ve çift görme gibi problemler bulunmaktadır. Buna ek olarak bu hastalığa sahip kişilerde uyku bozuklukları bakımından, hisleri durdurmak için bacakları hareket ettirme dürtüsünün eşlik ettiği ve bacaklarda uyuşma ile karakterize bir durum olan huzursuz bacak sendromu veya uykunun rüya (REM) aşamasında kasların aktif olduğu bir durum olan REM uyku davranış bozukluğu gibi durumlar oluşabilmektedir. Bu uyku bozukluklarına sahip bireyler, gün içinde yorgun hissetme eğilimi gösterirler ve durumdan olumsuz olarak etkilemektedirler.

Spinoserebellar Ataksi Tip 3 (SCA3) - Beyin anatomisi, beyin, beyincik, beyin sapı ve beynin diğer kısımlarını gösterir. — **Görsel:** 2010 Ulusal Kanser Enstitüsü için Terese Winslow LLC

Gün geçtikçe SCA3’e sahip bireylerin uzuvlarında his kayıpları, kas krampları, güçsüzlük (periferik nöropati), kas seğirmeleri (fasikülasyonlar) ve yutmada güçlük gibi değişiklikler gelişebilmektedir. Diğer sorunlardan bazıları ise SCA3’lü kişilerde hafıza, planlama ve problem çözme ile ilgili problemler gözlemlenebilmektedir.

Spinoserebellar ataksi tip 3 hastalığının bahsedilen belirtileri ve semptomları genellikle yetişkinlik döneminin ortalarında başlamakla birlikte, çocukluktan geç yetişkinlik çağına kadar olan herhangi bir zamanda da meydana gelebilmektedir. Spinoserebellar ataksi tip 3’lü kişiler genel olarak semptomlar ilk ortaya çıktıktan sonra yaklaşık 10 ile 20 yıl aralığında hayatta kalmaktadırlar.

Sıklık

Spinoserebellar ataksi tip 3 hastalığının yaygınlığı bilinmemekle birlikte diğer spinoserebellar ataksi tipleri açısından en yaygın olarak gözlemlenen türü olduğu düşünülmektedir. Buna ek olarak, Spinoserebellar ataksi tiplerinin tamamı nispeten nadir bir hastalıktır ve SCA3 tipi yaygınlığı belirli popülasyonlara göre değişiklik göstermektedir. Örneğin Yerli Avustralya popülasyonlarında bu tip yaygındır.

Nedenler

Spinoserebellar ataksi tip 3 hastalığına, vücuttaki hücrelerde bulunan ataksin-3 adlı bir enzimi üreten bir gende mutasyon oluşması sebep olmaktadır. Ataksin-3 enzimi ubikuitin-proteazom sistemi adı verilen bir mekanizmada yer alması bakımından önemlidir. Bu mekanizmada, fazla veya hasarlı proteinleri yok etme ve onlardan kurtulma özelliği görülmektedir. Ubikuitin molekülü ihtiyaç duyulmayan proteinleri etiketleyerek bağlanırlar ve bu proteinlerin hücreler içinde bozulmalarını sağlarlar. Ataksin-3, ubikuitin molekülünü bu istenmeyen proteinlerden bozulmadan önce uzaklaştırır. Bu olay sayesinde ubikuitin molekülü tekrar kullanılabilir. Bu bilgilere ek olarak araştırmacılar tarafından ataksin-3 enziminin, protein üretiminin ilk aşaması olan transkripsiyonun düzenlenmesinde de rol oynayabileceği düşünülmektedir.

Spinoserebellar ataksi tip 3 hastalığına sebep olan A TXN3 gen mutasyonları, CAG trinükleotid tekrarı olarak bilinen ve de arka arkaya birçok kez bulunan üç DNA yapı bloğundan (sitozin, adenin ve guanin) oluşan bir dizi DNA parçasını içermektedir. Normalde CAG kısmı gen içinde 12 ile 43 aralığında tekrarlanırken SCA3 olan bireylerde CAG kısmı 50 defadan fazla olarak tekrarlanmaktadır. Buna ek olarak çoğu insanda CAG tekrarı 31 sayıdan az olarak bulunmaktadır. Eğer CAG tekrar sayısı 44 ile 52 aralığında olursa bu durum ’ara tekrar’ olarak ifade edilmekle birlikte bu tekrar aralığına sahip olan bireylerde SCA3 hastalığı hem görülebilir hem de görülmeyebilir. 75 ve daha az CAG tekrar sayısına sahip bireyler yetişkinliğinin orta dönemlerinde ilk olarak SCA3’ün belirti ve semptomlarını deneyimleme eğilimindedir. Yaklaşık olarak 80 CAG tekrarına sahip olan bireyler ise genellikle ergenlik dönemindeki belirti ve semptomlara sahip olduğu görülmektedir.

CAG segmentinin uzunluğundaki bir artış, yanlış olarak 3 boyutlu şekle katlanan ataksin-3 enziminin anormal uzunlukta olan versiyonunun üretimine yol açmaktadır. Böylelikle oluşan ataksin-3 enzimi işlevini kaybeder ve ubikuitini ihtiyaç duyulmayan proteinlerden çıkaramaz. Sonuç olarak, hücrenin çekirdeği içinde istenmeyen proteinler, ubikuitin ve ataksin-3 birlikte kümeler oluşturmak üzere bir araya toplanırlar. Bu kümelenme oluşumunun hücre fonksiyonlarına nasıl etki ettiği, hem sağlıklı hem de ölen hücrelerde bulunduklarından dolayı belirsizdir.

ATXN3 genindeki mutasyonlardan en çok etkilenen hücre türü, sinir hücreleri (nöronlar) ve diğer beyin hücresi türleridir. Spinoserebellar ataksi tip-3 (SCA3) hastalığı, beyinde omurilik, hareketleri koordine eden beyincik ve beyinin diğer bölümlerindeki hücre ölümleri ile ilişkilidir. Bu durum omurilikteki nöronların ölümü ile de ilişkilidir. Zamanla beyindeki ve omurilikteki hücre kayıplarının meydana gelmesi, SCA3 hastalığının tipik belirti ve semptomlarına neden olmaktadır.

Kalıtım Modeli

Spinoserebellar ataksi tip-3 (SCA3), otozomal dominant bir modelde kalıtılır. Bu hastalığa sebep olmak için her hücrede değişime uğramış genin bir kopyasının olması yeterlidir. Çoğunlukla bu hastalıktan etkilenen kişilerin aynı duruma sahip olan bir ebeveyni bulunmaktadır.

Mutasyona uğramış ATXN3 geni bir nesilden diğerine aktarıldığında, CAG trinükleotit tekrarının uzunluğu sıklıkla artış göstermektedir. Daha fazla sayıdaki tekrarlar, genellikle hastalığa daha erken bir başlangıç olmakla birlikte, belirti ve semptomların daha hızlı ilerlemesi ile ilişkili olmaktadır.

Bazı nadir durumlarda, kişilerin her hücresinde ATXN3 geninin her iki kopyasında genişletilmiş CAG trinükleotit tekrarlarının bulunduğu bildirilmiştir. Bu durum, yalnızca bir mutasyona sahip insanlara kıyasla daha şiddetli belirti ve semptomlara sahip olma eğilimi göstermekle birlikte hastalığın belirti ve semptomları çocukluk çağında ortaya çıkmaktadır.