Otozomal Dominant Hiper IgE Sendromu

İçindekiler

Tanım

Otozomal dominant hiper IgE sendromu (AD-HİES); ‘Job Sendromu’ olarak da bilinir. Çeşitli vücut sistemlerini, özellikle bağışıklık sistemini etkileyen bir hastalıktır. Tekrarlayan enfeksiyonlar bu rahatsızlığı olan kişilerde yaygın durumdadır. Etkilenen bireyler, akciğerleri enfekte eden ve iltihaplanmaya sebep olan bazı bakteri türlerinin neden olduğu sık zatürre ataklarına sahip olma eğilimindedirler. Bu enfeksiyonlar genellikle akciğerlerde hava dolu kistlerin (pnömatosel) oluşmasına neden olur. Tekrarlayan deri enfeksiyonları (Görsel 1) ve egzama adı verilen enflamatuar bir cilt bozukluğu da Otozomal dominant hiper IgE sendromunda çok yaygındır. Bu cilt problemleri döküntülere, kabarcıklara, irin birikimlerine (apseler), açık yaralara ve pullara neden olur.

AD-HİES, kandaki immünoglobulin E (IgE) adı verilen bağışıklık sistemi proteininin anormal derecede yüksek seviyeleri ile karakterizedir. IgE normalde vücuttaki yabancı istilacılara, özellikle de paraziter solucanlara karşı bağışıklık tepkisini tetikler ve alerjilere sebep olur. AD-HİES’li insanların neden bu kadar yüksek IgE seviyesine sahip oldukları belli değildir.

Otozomal dominant hiper IgE sendromu ayrıca kemikler ve dişler dahil olmak üzere vücudun diğer kısımlarını da etkiler. AD-HİES’li birçok insan; alışılmadık derecede geniş eklem hareket aralığı (hiperekstabilite (Görsel 2)), omurganın anormal eğriliği (skolyoz (Görsel 3)), azalmış kemik yoğunluğu (osteopeni) ve kemiklerin kolayca kırılma eğilimi gibi iskelet anormalliklerine sahiptir. Bu hastalıkta diş anormallikleri de yaygındır. Çocukluk dönemi boyunca birincil (bebek) dişler olağan zamanda düşmez, ancak yetişkin dişler büyüdükçe bunlar tutulur. Otozomal dominant hiper IgE sendromunun diğer belirtileri ve semptomları, kalp kasına (koroner arterler (Görsel 4)) kan sağlayan arterlerin anormalliklerini, ayırt edici yüz özelliklerini ve kişinin zekasını etkilemeyen beynin yapısal anormalliklerini içerebilir.

Görsel 2: Parmaklarda aşırı gerilebilir eklemler

Görsel 3: Skolyozlu normal omurga ve omurga

Sıklık

Bu hastalık nadir görülen bir hastalıktır ve milyonda 1 kişiden daha azını etkiler.

Nedenler

Çoğu Otozomal dominant hiper IgE sendromu vakasına, STAT3 genindeki mutasyonlar neden olur. Bu gen, çeşitli vücut sistemlerinde önemli rol oynayan bir proteinin üretilmesi emrini verir. Rollerini gerçekleştirmek için STAT3 proteini DNA’ya bağlanır ve belirli genlerin aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olur. Bağışıklık sisteminde, STAT3 proteini bağışıklık sistemi hücrelerinin, özellikle de T hücrelerinin (Görsel 5), olgunlaşmasında yer alan genleri düzenler. Bu hücreler, bakteri ve mantar gibi yabancı işgalcilere karşı vücudun tepkisini kontrol etmeye yardımcı olur.

Görsel 5: T hücrelerinin bağışıklık yanıtındaki rolü

STAT3 genindeki değişiklikler, STAT3 proteininin yapısını ve işlevini değiştirir ve diğer genlerin aktivitesini kontrol etme yeteneğini bozar. Fonksiyonel STAT3 yetersizliği, T hücrelerinin (özellikle Th17 hücreleri olarak bilinen bir alt küme) ve diğer bağışıklık hücrelerinin olgunlaşmasını engeller. Ortaya çıkan bağışıklık sistemi anormallikleri, AD-HİES’li insanları enfeksiyonlara, özellikle akciğerlerin ve cildin bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarına karşı oldukça duyarlı hale getirir. STAT3 proteini ayrıca, STAT3 gen mutasyonlarının neden bu hastalığın karakteristik iskelet ve diş anormalliklerine yol açtığını açıklamaya yardımcı olabilecek kemik dokusunu oluşturan ve parçalayan hücrelerin oluşumunda da rol oynar. STAT3 gen mutasyonlarının IgE seviyelerinin artmasına nasıl yol açtığı belli değildir.

ZNF341 genindeki mutasyonlar tamamen farklı bir kalıtım modeliyle AD-HIES’e benzer bir hastalığa neden olmaktadır. STAT3 geni söz konusu olduğunda, genin değiştirilmiş bir kopyası, bozukluğa neden olmak için yeterlidir (otozomal dominant kalıtım olarak bilinir). Tam tersi, ZNF341 geni söz konusu olduğunda, her iki kopyada da değişiklik vardır ( otozomal resesif kalıtım olarak bilinir).

ZNF341 geni STAT3 geninin aktivitesini kontrol eden bir proteini üretmek için talimatlar verir. ZNF341 geni mutasyonları fonksiyonel ZNF341 proteini üretimini engeller. STAT3 gen mutasyonlarının neden olduğu bağışıklık sistemi sorunlarına yol açan STAT3 proteini eksikliğine neden olur .

AD-HIES’in, bu hastalıkla kesin olarak bağlantılı olmayan diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Kalıtım Modeli

Otozomal dominant hiper IgE sendromu, otozomal dominant bir kalıtım modeline sahiptir. Bu da her hücrede değişmiş bir genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. STAT3 gen mutasyonlarının neden olduğu tüm vakaların yaklaşık yarısında, etkilenen bir kişi etkilenen bir ebeveynden (Görsel 6) genetik değişikliği devralır. Diğer vakalar bu gendeki yeni mutasyonlardan (Görsel 7) kaynaklanır. Bu vakalar, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda görülür.

Görsel 7: Yeni (de novo) mutasyona sahip otozomal dominant kalıtım

ZNF341 genindeki mutasyondan kaynaklanan benzer bir hastalık otozomal resessif modelde (Görsel 8) kalıtılır. Bunun anlamı; her hücredeki gende her iki kopyada da mutasyon vardır. Otozomal resesif hastalığı olan kişinin ebebeynleri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır. Fakat genellikle hastalığın belirti ve semptomlarını göstermezler.