Kromozom 4 Nedir?

Tanım  

İnsanlar normalde her hücrede 23 çifte bölünmüş 46 kromozoma sahiptir. Kromozom 4’ün iki kopyası, her bir ebeveynden miras olarak alınan bir kopya, çiftlerden birini oluşturur. Kromozom 4, yaklaşık olarak 191 milyon baz çiftini kapsar ve hücrelerdeki toplam DNA‘nın %6’sından fazlasını temsil eder.

Her kromozomdaki genleri tanımlamak genetik araştırmaların aktif bir alanıdır. Araştırmacılar her bir kromozomdaki gen sayısını tahmin etmek için farklı yaklaşımlar kullandıklarından, tahmini gen sayısı değişiklik gösterebilmektedir. Kromozom 4 muhtemelen protein üretimi için emirlerin kodlandığı 1.000 – 1.100 arasında gen içerir. Bu proteinler vücutta çeşitli görevleri yerine getirir.

Kromozomal Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Aşağıdaki kromozomal koşullar, kromozom 4’ün kopya sayısındaki veya yapısındaki değişikliklerle ilişkilidir.

Facioscapulohumeral Kas Distrofisi        

Facioscapulohumeral kas distrofisi kromozom 4’ün uzun (q) kolunu içeren genetik değişikliklerden kaynaklanır. Bu durum, zamanla yavaşça kötüleşen kas zayıflığı ve israf (atrofi) ile karakterizedir. Dna’nın D4Z4 olarak bilinen bir bölgesindeki değişikliklerden kaynaklanır, kromozomun ucuna yakın bir yerde 4q35 olarak tanımlanır. D4Z4 bölgesi, her biri yaklaşık 3.300 DNA taban çifti (3,3 kb) uzunluğunda olan 11 ila 100’den fazla tekrarlanan segmentten oluşur. Tüm D4Z4 bölgesi normalde hipermetildir, bu da DNA’ya bağlı çok sayıda metil grubuna (bir karbon atomu ve üç hidrojen atomundan oluşan) sahip olduğu anlamına gelir.

Facioscapulohumeral kas distrofisi, bölge hipometrik olduğunda, çok az metil grubu bağlı olarak sonuçlanır. Facioscapulohumeral kas distrofisi tip 1’de (FSHD1), D4Z4 bölgesi anormal şekilde kısaltıldığı (büzüldüğü) için hipometrilasyon meydana gelir ve normal 11 ila 100 tekrar yerine 1 ila 10 tekrar içerir. Facioscapulohumeral kas distrofisi tip 2’de (FSHD2), hipometrilasyon en sık SMCHD1 olarak isimlendirilen ve normalde D4Z4 bölgesini hipermetillat olan bir gendeki mutasyonlardan kaynaklanır.

D4Z4 bölgesinin kromozom 4’ün sonuna en yakın segmenti DUX4 olarak isimlendirilen bir gen içerir. D4Z4 bölgesinin hipermetilasyonu normalde çoğu yetişkin hücre ve dokuda DUX4 genini kapalı (susturuldu) tutar. Facioscapulohumeral kas distrofisi olan kişilerde, D4Z4 bölgesinin hipometrilasyonu DUX4 geninin genellikle kapatıldığı hücre ve dokularda susturulmasını önler. DUX4 geni açıldığında (aktif) işlevi hakkında çok az şey bilinmesine rağmen, araştırmacılar bunun özellikle kas hücrelerinde diğer genlerin aktivitesini etkilediğine inanmaktadır. DUX4 geninin anormal aktivitesinin bu hücrelere nasıl zarar verdiği veya yok ederek ilerleyici kas zayıflığı ve atrofiye yol açtırdığı bilinmemektedir.

DUX4 geni, DUX4 proteininin üretimi için gerekli olan pLAM dizisi olarak bilinen DNA’nın düzenleyici bir bölgesinin yanında bulunur. Kromozom 4’ün bazı kopyaları işlevsel bir pLAM dizisine sahipken, diğerleri değildir. Fonksiyonel pLAM dizisine sahip kromozom 4’ün kopyaları 4qA veya “izin verilen” olarak tanımlanır. İşlevsel pLAM sırası olmayanlar 4qB veya “izin vermeyen” olarak tanımlanır.

Fonksiyonel bir pLAM dizisi olmadan DUX4 proteini yapılmaz. Her hücrede kromozom 4’ün iki kopyası olduğundan, bireylerde kromozom 4’ün iki “izin verilen” kopyası, iki “izin vermeyen” kopyası veya her birinden biri olabilir. Facioscapulohumeral kas distrofisi sadece kromozom 4’ün en az bir “izin veren” kopyasına sahip kişilerde ortaya çıkabilir. Etkilenen bir bireyin bir D4Z4 bölgesi veya SMCHD1 gen mutasyonu olup olmadığı, hastalık yalnızca DUX4 proteininin üretilmesine izin vermek için fonksiyonel bir pLAM dizisi de mevcutsa sonuçlanır.

PDGFRA İlişkili Kronik Eozinofilik Lösemi            

PDGFRA ilişkili kronik eozinofilik lösemi, kromozom 4’te bulunan bir gen olan PDGFRA genini içeren genetik anormalliklerden kaynaklanır. Bu durum, alerjik reaksiyonlarda yer alan bir tür beyaz kan hücresi olan artan sayıda eozinofili ile karakterize bir kan hücresi kanseri türüdür.

PDGFRA gen anormallikleri, bir kişinin ömrü boyunca edinilen ve sadece belirli hücrelerde bulunan mutasyonlar olan somatik mutasyonlardır. Bu anormalliklerin en yaygın olanı, yaklaşık 800 DNA yapı taşını (nükleotitler) ortadan kaldıran ve FIP1L1 ile PDGFRA geni olmak üzere iki genin parçalarını bir araya getiren ve FIP1L1-PDGFRA füzyon genini oluşturan kromozom 4’ten genetik materyalin silinmesidir. Bazen, silme dışındaki mekanizmalar aracılığıyla FIP1L1 dışındaki genler PDGFRA geni ile kaynaşır. Nadiren PDGFRA geninde (nokta mutasyonları) tek DNA yapı taşlarını değiştiren mutasyonlar bu duruma neden olur.

FIP1L1-PDGFRA füzyon geninden (ve diğer PDGFRA füzyon genlerinden) üretilen protein, hücre büyümesi ve bölünmesi (çoğalma) ve hücre sağkalımı gibi birçok önemli hücresel süreci kontrol eden hücre içindeki sinyal yollarını uyaran PDGFRA proteininin işlevine sahiptir. Bununla birlikte, normal PDGFRA proteininin aksine, füzyon proteini sürekli olarak açılır (constitutively aktive edilir), bu da hücrelerin her zaman çoğalmak için sinyaller aldığı anlamına gelir.

Benzer şekilde, PDGFRA geninde nokta mutasyonları, kurucu olarak aktive edilmiş bir PDGFRA proteinine neden olabilir. FIP1L1-PDGFRA füzyon geni veya PDGFRA geninde nokta mutasyonları kan hücresi öncüllerinde meydana geldiğinde, eozinofililerin (ve bazen diğer kan hücrelerinin) büyümesi kötü kontrol edilir ve PDGFRA ile ilişkili kronik eozinofilik lösemiye yol açtı. Eozinofililerin bu genetik değişimden neden tercihen etkilendiği belirsizdir.

Wolf-Hirschhorn Sendromu

Wolf-Hirschhorn sendromu, kromozom 4’ün kısa (p) kolunun sonuna yakın genetik materyalin 4p16.3 olarak tanımlanan bir pozisyonda silinmesiyle ortaya çıkar. Bu durumun belirti ve bulguları kromozomun bu kısmından birden fazla genin kaybı ile ilgilidir. Silmenin boyutu etkilenen bireyler arasında değişir; çalışmalar, daha büyük silmelerin daha küçük silmelere göre daha şiddetli zihinsel engellilik ve fiziksel anormalliklere neden olma eğiliminde olduğunu göstermektedir.

Wolf-Hirschhorn sendromu olan kişilerde en sık silinen kromozom 4 bölgesi Wolf-Hirschhorn sendromu kritik bölge 2 (WHSCR-2) olarak bilinir. Bu bölge, bazıları erken gelişimde önemli roller oynadığı bilinen birkaç gen içerir. Bu genlerin kaybı gelişimsel gecikmeye, belirgin bir yüz görünümüne ve durumun diğer karakteristik özelliklerine yol açar. Bilim adamları, Wolf-Hirschhorn sendromunun karakteristik özelliklerine katkıda bulunan kromozom 4’ün kısa kolunun sonundaki ek genleri tanımlamak için çalışıyorlar.

Diğer Kromozomal Koşullar

Kromozom 4’ün kısa (p) kolundan genetik materyalin bazı silinmesi kritik bölge WHSCR-2’i içermez. Bu silmeler, hafif zihinsel engellilik ve bazı durumlarda hızlı (hızlandırılmış) büyüme de dahil olmak üzere Wolf-Hirschhorn sendromundan farklı belirti ve semptomlara neden olur. Bu tür silmeleri olan kişilerde genellikle nöbet olmaz.

Trizomi 4, hücrelerin normal iki kopyası yerine üç kromozom 4 kopyasına sahip olduğunda ortaya çıkar. Vücudun tüm hücreleri kromozom 4’ün ekstra bir kopyasını içerdiğinde ortaya çıkan tam trizomi 4 yaşamla uyumlu değildir. Mozaik trizomi 4 olarak isimlendirilen benzer ama biraz daha az şiddetli bir durum, vücudun hücrelerinin sadece bazılarında kromozom 4’ün ekstra bir kopyası olduğunda ortaya çıkar.

Mozaik trizomi 4’ün belirti ve semptomları büyük ölçüde değişir ve kalp kusurlarını, parmak ve ayak parmaklarındaki anormallikleri ve diğer doğum kusurlarını içerebilir. Mozaik trizomi 4 çok nadirdir; sadece birkaç vaka bildirilmiştir.

Kromozom 4’ün sayısındaki veya yapısındaki diğer değişiklikler, gecikmeli büyüme ve gelişme, zihinsel engellilik, ayırt edici yüz özellikleri, kalp kusurları ve diğer tıbbi sorunlar dahil olmak üzere çeşitli etkilere sahip olabilir.

Kromozom 4’i içeren değişiklikler arasında her hücrede kromozomun fazladan bir parçası (kısmi trizomi 4), her hücrede kromozomun eksik bir segmenti (kısmi monozomi 4) ve halka kromozomu 4 adı verilen dairesel bir yapı bulunur. Halka kromozomları, bir kromozom iki yerden kırıldığında ve kromozom kollarının uçları bir araya gelerek dairesel bir yapı oluşturduğunda ortaya çıkar.

Kanser

Kromozom 4’teki değişiklikler çeşitli insan kanseri türlerinde tanımlanmıştır. Bu genetik değişiklikler somatiktir, bu da bir kişinin ömrü boyunca edinildikleri ve sadece belirli hücrelerde mevcut oldukları anlamına gelir. Örneğin, kromozom 4 ve diğer birkaç kromozom arasındaki genetik materyalin yeniden düzenlenmesi (translokasyonları), kan oluşturan hücrelerin kanserleri olan lösemilerle ilişkilendirilmiştir.

Kromozom 4 ve kromozom 14 içeren spesifik bir translokasyon, kemik iliği hücrelerinde başlayan bir kanser olan multipl miyelom da yaygın olarak bulunur. t(4;14)(p16;q32) olarak yazılan translokasyon, 4. kromozom üzerindeki WHSC1 genini, kromozom 14 üzerindeki başka bir genin bir parçası ile anormal bir şekilde kaynaştırır. Bu genlerin füzyonu aşırı aktif hale gelir WHSC1Kanser hücrelerinin kontrolsüz büyümesini ve bölünmesini teşvik ettiği görülmektedir.

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/4/

Görsel Kaynak: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/01/Human_male_karyotpe_high_resolution_-_Chromosome_4.png

Editör: Meryem Melisa KAR