IGF2 Geni Nedir?

İçindekiler

IGF2 Geni: İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 2

Normal Fonksiyon

IGF2 geni insülin-benzeri büyüme faktörü 2 denilen bir proteinin yapımı için gerekli talimatları içerir. Bu protein büyümede ve doğumdan önceki gelişmede hayati bir rol oynar. Araştırmalar insülin-benzeri büyüme faktörünün birçok farklı hücrenin büyümesini ve bölünmesini (çoğalma) organize ettiğini öne sürüyor. IGF2 geni fetüs gelişiminde son derece yüksek aktiflik gösterse de, doğumdan sonra çok daha az aktiflik gösterir.

İnsanlar genlerinin çoğunun bir kopyasını annesinden ve bir kopyasını da babasından alır. Bu iki kopya tipik olarak aktif ya da hücrelerde ‘açık’ hale gelir. Her nasılsa, IGF2 geninin aktif olması kopyaların hangi ebeveynden geldiğine bağlıdır. Sadece bir kopyanın kişinin babasından gelmesi (baba tarafından geçen miras) aktifliğe; kopyanın kişinin annesinden gelmesi (anne tarafından geçen miras) etkisizliğe neden olabilir. Bu ebeveyne özgü gendeki aktiflik değişimine genomik damgalama denilen bir fenomen sebep olur.

IGF2, genomik damgalamaya uğrayan kromozom 11’in kısa kolunun (p) üzerindeki gen kümesinin bir parçasıdır. Bu gen kümesindeki bir başka gen olan H19 da büyüme ve gelişmede rol almaktadır. Damgalama merkezi 1 (IC1) ya da H19 diferansiyel olarak metillenmiş bölge (H19 DMR) olarak bilinen yakındaki bir DNA bölgesi IGF2 ve H19’un ebeveyne özgü genomik damgalanmasını kontrol eder. IC1 bölgesi metilasyon denilen bir sürece maruz kalır. Bu süreç DNA’nın belirli kesimlerine metil grubu denilen küçük moleküllerin bağlandığı kimyasal bir olaydır. Sperm hücrelerinin ya da yumurtanın oluşumu sırasında ortaya çıkan metilasyon, ebeveynlerin başlangıcının ‘damgalandığı’ ya da işaretlendiği bir yoldur. IC1 bölgesi sadece kromozom 11’in baba tarafından geçen mirastaki kalıtsal kopyada normal olarak metillenmiştir.

Genetik Değişiklere Bağlı Sağlık Durumları

Beckwith-Wiedemann Sendromu

Aşırı büyüme ile karakterize edilen, diğer bulgu ve belirtilerin vücudun birçok bölümünü etkilediği Beckwith-Wiedemann sendromu, IC1 bölgesini etkileyen değişikliklerin sonucu olabilir. Hasta insanların bazılarında IC1 bölgesinin anne tarafından geçen kalıtsal kopyanın baba tarafından geçen kalıtsal kopyayla birlikte metillendiği görülmüştür. IC1 bölgesi IGF2 ve H19 genlerinin genomik damgalanmasını kontrol ettiğinden, bu anormallikler her iki genin de düzenini bozar. Özellikle IC1 bölgesindeki sıra dışı metilasyon IGF2 geni aktivitesinde artışa ve birçok dokuda H19 geni aktivitesi kaybına yol açar. Büyümeyi destekleyen IGF2 gen aktivitesindeki artış, normalde büyümeyi engelleyen H19 gen aktivitesi kaybı birlikte Beckwith-Wiedemann sendromlu kişilerde aşırı büyümeye neden olurlar.

Birkaç vakada IC1 bölgesinden küçük miktarda DNA’nın silinmesinin Beckwith-Wiedemann sendromuna neden olduğu görülmüştür. Anormal metilasyon gibi bu silinmeler IGF2 ve H19 genlerindeki aktiflik durumunu değiştirmiştir.

Prostat Kanseri

Molekülce prostat kanseri ile ilgili bilgileri içermektedir.

Russell-Silver Sendromu

IC1 bölgesindeki metilasyon değişiklikleri, bazı vakalarda Russel-Silver sendromu olarak bilinen doğumdan öncesinde ve sonrasında yavaş büyüme olarak karakterize edilen rahatsızlığın sorumlusudur. Bu değişiklikler Beckwith-Wiedemann sendromunda(yukarıda anlatıldı) görülen değişikliklerden farklıdır ve büyümeye zıt bir etkisi vardır.

Russell-Silver sendromunda IC1 bölgesindeki baba tarafından gelen kalıtsal kopyaya çok az metil grubu bağlanmıştır (hipometilasyon). IC1 bölgesindeki hipometilasyon IGF2 gen aktivitesi kabına ve birçok dokuda arttırılmış H19 geni aktivitesine yol açar. Normalde büyümeyi destekleyen IGF2 gen aktivitesi kaybı ve büyümeyi engelleyen H19 gen aktivitesindeki artış birlikte Russell-Silver sendromu hastalarında zayıf büyümeye ve kısa boya neden olur.

Wilms Tümör

IC1 bölgesindeki metilasyon değişiklikleri neredeyse sadece çocuklarda ortaya çıkan böbrek kanserinin nadir bir türü olan Wilms tümöründe bulunmuştur.

Bazı Wilms tümör hastalarında IC1 bölgesinin anne tarafından geçen kalıtsal kopyanın baba tarafından geçen kalıtsal kopyayla birlikte metillendiği görülmüştür. IC1 bölgesinin olağandışı metillenmesi normalde hücre büyümesine engelleyen H19 gen aktivitesi kaybına ve böbrek hücrelerinde IGF2 gen aktivitesinde artışa neden olur. Artmış IGF2 gen aktivitesi insülin-benzeri büyüme faktörü 2 proteininin üretimini arttırır. Bu durum böbreklerdeki tümör hücrelerinin büyümesini uyarmaya meyillidir ve hasar görmüş hücrelerin yol edilmesini önler. Bu mekanizmanın Beckwith-Wiedemann sendromuna (yukarıda tanıtıldı) neden oluşuna benzese de, IC1 metilasyonundaki değişikliklerin neden olduğu Wilms tümörlü hastaların daha sonrasında Beckwith-Wiedemann sendromu olarak teşhis edildiği düşünülüyor.

Birçok vakada, IC1 olağandışı metilasonunun ve sonraki IGF2 ve H19 gen aktivitelerindeki değişikler somatiktir. Somatik, kişinin yaşamı boyunca kazandığı ve sadece bazı dokularda mevcut olduğu anlamına gelir. Nadiren bu değişiklikler gamet hücreleri olabilir, bu demektir ki vücudun bütün hücrelerinde mevcutturlar.

Diğer Kanserler

Arttırılmış IGF2 gen aktivitesi birçok kanser türü ile bağlantılıdır. Normalde IGF2 geni genomik damgalamaya maruz kalır ve sadece kişinin babası tarafından gelen kopya aktiftir. Bazı kanser türlerinde her nasılsa hem anne hem de baba tarafından gelen kalıtsal kopyalar aktiflik gösteriyor, hücrelerin salgıladığı insülin-benzeri büyüme faktörü 2’nin üretimi artıyor. Bu olay damgalama eksikliği olarak bilinir (LOI) ve insanın yaşamı boyunca kanseri oluşturan hücrelerde ortaya çıkar. İnsülin-benzeri büyüme faktörü 2 miktarının artması tümör hücrelerinin büyümesinin uyarır ve hasarlı hücrelerin yok edilmesini engeller.

IGF2 geninin damgalama eksikliği kanserin çeşitli türlerinde tespit edilmiştir. Bazı vakalarda bu kanserlerin başka sağlık sorunları ile alakasız olarak ortaya çıktığı görülürken, bazı vakalarda bu kanserler Beckwith-Wiedemann sendromlu (yukarıda bahsedildi) kişilerde ortaya çıktığı görüldü. Kan oluşturan hücrelerin kanserinin (lösemi) rabdomiyosarkom olarak tabir edilen bir kas dokusu kanseri, hepatoblastoma denilen bir karaciğer kanseri, meme, prostat, akciğer ve kolon kanserlerinin de içinde bulunduğu kanserleri içerir. Bazı kanser türlerinde arttırılan insülin-benzeri büyüme faktörü 2 seviyesi büyüme ve tümörün yayılmasıyla bağlantılıdır.