HADHA Geni Nedir?

HADHA Geni: Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz Üç Fonksiyonlu Multienzim Kompleksi Alt Birim Alfa

Normal Fonksiyon

HADHA geni, Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein adı verilen enzim kompleksinin bir kısmının üretiminden sorumludur. Bu enzim kompleksi, hücrenin enerji üretme merkezi olan mitokondride çalışır.

Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein’in sekiz bölümü (alt birimi) bulunur. Dört alfa alt birim HADHA geninden üretilir ve dört beta alt birim ise HADHB geninden üretilir. Adından da anlaşılabileceği gibi Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein, her birinin farklı fonksiyonları yerine getirdiği üç enzim içerir. Alfa alt birim, uzun zincir 3-Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz ve uzun zincir 2-Enoyl-CoA Hidrataz olarak bilinen iki enzim içerir. Beta alt birim de üçüncü enzimi içerir. Bu enzimler, yağların yıkımı (katalizleri) ve enerjiye dönüşümleri olan çok basamaklı bir süreç olan, yağ asidi oksidasyonu için gereklidir.

Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein, uzun zincir yağ asidi adı verilen yağ grubunun yıkımı için gereklidir. Uzun zincir yağ asidi, bazı yağlar ve süt gibi besinlerde bulunur. Bu yağ asitleri vücudun yağ dokularında depolanır. Yağ asitleri, kalp ve kaslar için ana enerji kaynağıdır. Oruç dönemlerinde, yağ asitleri aynı zamanda karaciğer ve başka dokularda da önemli enerji kaynağıdır.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Uzun Zincir 3-Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz Yetersizliği

Araştırmacılar, Uzun Zincir 3-Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz (LCHAD) Yetersizliği‘ne sebep olan birkaç HADHA geni mutasyonu tespit etmişlerdir. Bu mutasyonlar, Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein’in Uzun Zincir 3-Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz enzim aktivitesini azaltır ama proteinin diğer enzim aktiviteleri normal veya normale yakın devam eder.

Birçok HADHA mutasyonu, alfa alt birimini yapan protein yapı taşlarından (amino asitlerden) birini değiştirir. En çok görülen mutasyon, Glutamik asidi Glutamin amino asidi ile alfa alt biriminde 474 pozisyonunda değiştirir. Bu mutasyon Glu474Gln veya E474Q olarak yazılır. Glu474Gln mutasyonu ve diğer amino asit değişimleri büyük ihtimalle alfa alt biriminin yapısını değiştirip, normal fonksiyonuna devam etmesini engeller. Diğer HADHA mutasyonları anormal küçüklükte olan, fonksiyonu bulunmayan alfa alt birimi ile sonuçlanır.

Fonksiyonu bulunan alfa alt birim eksikliği (yetersizliği) ile, uzun zincir yağ asitleri katalize olamaz ve işlem göremez. Sonuç olarak, bu yağ asitleri enerjiye çevrilemez ve bu durum da LCHAD Yetersizliği özelliklerinden olan enerji eksikliğine (uyuşukluk) ve düşük kan şekerine (hipoglisemi) sebep olur. Uzun zincir yağ asitleri ya da kısmen katalize olmuş yağ asitleri de gelişerek karaciğere, kalbe, kaslara ve gözün arkasındaki ışığa hassas dokuya zarar verebilir. Bu tür anormal sebepler LCHAD Yetersizliği’nin diğer belirti ve semptomlarıdır.

Mitokondriyal Üç İşlevli Protein Yetersizliği

Araştırmacılar, Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein Yetersizliği’ne sebep olan birkaç HADHA geni mutasyonları tespit etmişlerdir. Bu mutasyonlar, Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein’in üç enzim aktivitesini de azaltmaktadır. Bu mutasyonların bazıları anormal küçüklükte, fonksiyonu bulunmayan alfa alt birimlere yol açabilir ve düşük protein seviyelerine sebep olabilir. Diğer mutasyonlar, alfa alt birimde bir amino asidi başka bir amino asitle değiştirerek, alt birimin yapısını değiştirip enzim kompleksinin üç fonksiyonunu da bozar.

Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein aktivitesi kaybolduğunda, uzun zincir yağ asitleri katalize edilemez ve işlem göremez. Sonuç olarak, bu yağ asitleri enerjiye çevrilemez ve bu durum da bahsedilen hastalığın semptomlarından olan uyuşukluk ve hipoglisemiye sebep olur. Uzun zincir yağ asitleri ya da kısmen katalize olmuş yağ asitleri de dokuda gelişerek karaciğere, kalbe ve kaslara zarar verebilir. Bu tür anormal sebepler Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein Yetersizliği’nin diğer belirti ve semptomlarıdır.

Diğer Hastalıklar

Az sayılı vakalarda HADHA mutasyonları, kadınlarda hamilelik döneminde Akut Akciğer Yağlanması (AFLP) ve HELLP Sendromu olarak bilinen hastalıklara yakalanma riskinin arttığı görülmektedir. AFLP karın ağrısıyla başlar ve hızla karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir. HELLP, hemoliz (kırmızı kan hücrelerinin yıkımı), yüksek karaciğer enzim seviyeleri ve düşük trombosit (kan pıhtılaşmasında yer alan hücreler) olarak bilinir.

Bir kadında, özellikle Glu474Gln mutasyonu olmak üzere, eğer HADHA geninin bir kopyasında mutasyon varsa ve fetüste HADHA mutasyonundan iki kopya bulunuyorsa AFLP veya HELLP olması olasılığı yüksektir. Hamilelik sürecinde annedeki HADHA mutasyonları ve karaciğer problemlerinin ilişkisi hakkında çok az bilgi bilinmektedir. Olasılıklardan biri, fetüs veya plasenta tarafından üretilen bir kısmı katalizlenmiş uzun zincir yağ asitleri annede birikir ve karaciğeri için zehirlidir. Anne tarafından gelen karaciğer hastalıklarında çok nadir vakalarda, anne değişmiş HADHA geninden bir kopyaya sahiptir ve fetüs etkilenmez. Bu tür vakalarda, annelerdeki HADHA mutasyonlarının karaciğer hastalıklarındaki rolü belirsizdir.  

Bu Genin Diğer İsimleri

• ECHA_INSAN
• GBP
• Hidroksiasil Dehidrogenaz, alt birim A
• Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz/3-Ketoasil-CoA Tiyolaz/Enoyl-CoA Hidrataz (üç fonksiyonlu protein), alfa alt birim
• Hidroksiasil-Koenzim A Dehidrogenaz/3-Ketoasil-Koenzim A Tiyolaz/Enoyl-Koenzim A Hidrataz (üç fonksiyonlu protein), alfa alt birim
• LCEH
• LCHAD
• Uzun Zincir Hidroksiasil-CoA Dehidrogenaz
• Mitokondriyal Üç Fonksiyonlu Protein, alfa alt birim
• MTPA

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/gene/hadha/

Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/ngl/6dv2

Editör: Elif Berfin KORGAN