Yasemin Arslan Giriş
İnsan vücudunda bulunan her hücre aynı genetik talimatları içeren bir DNA taşır. Ancak her hücrede aynı genler ifade olmaz, yaklaşık olarak 30.000 genden her bir hücre kendi hücre tipine ve işlevine göre ihtiyaç duyduğu genleri ifade eder.
Her hücrenin geleceği büyük ölçüde yapılan kimyasal modifikasyonlar ile belirlenir. Bu modifikasyonlar ile her hücrede olan genlerden yalnızca o hücre için lazım olan genlerin açılıp kapanmasını kontrol eder. Ancak hücreler bölünmek üzere DNA’larını kopyaladıklarında bu değişikliklerin yarısını kaybederler ve bu durum akıllara şu soruyu getirir: Hücreler ne çeşit bir hücre olmaları gerektiğine dair hafızayı nasıl koruyorlar?
Yeni bir MIT çalışmasının teorik bir model önerisine göre, hücreler bölündüğünde bu anıların nesilden nesile nasıl aktarıldığını açıklamak kısmen de olsa mümkün! Araştırma ekibi, her hücre genomunun 3 boyutlu (3B) katlanma modelinin, genomun hangi bölümlerinin kimyasal modifikasyonlar ile işaretleneceğini belirlediğini öne sürüyor.
3B katlanma, üzerindeki işaretleri kısmen kaybolan kopyalanmış DNA’nın yavru hücre içerisinde kimyasal işaretlemelerin kolayca geri yüklenmesine olanak tanır. Böylelikle hafıza yüzlerce hücre bölünmesi boyunca korunabilir.
Çalışmanın baş yazarı Jeremy Owen Ph.D., “Hücre tiplerinin nasıl farklılaşabileceğinin önemli bir yönü de, farklı genlerin açılıp kapatılmasıdır. Bir hücre tipini diğerine dönüştürmek çok zordur çünkü bu durumlar çok kararlıdır. Bu araştırmada yaptığımız şey, hücrelerin içindeki kimyasal sistemlerin niteliksel özelliklerini ve gen ifadesinin anılarını stabil hale getirmek için nasıl çalışmaları gerektiğini vurgulayan basit bir model geliştirmektir” diyor.
Belleği Korumak
DNA, hücre çekirdeğinde histon adı verilen proteinler etrafında sarılarak, kromatin adı verilen oldukça yoğun bir yapı halinde dururlar. Histonlar, hangi genlerin ifade edileceğinin kontrol edilmesinde yardımcı olan çeşitli modifikasyonlar sergileyebilirler. Bu modifikasyonlar “epigenetik hafıza” denilen hücrenin kendi tipini korumasına olanak sağlar. Ancak bu hafızanın kardeş hücrelere nasıl aktarıldığı gizemini koruyor.
Yapılan önceki çalışmalardan birinde ise, kromozomların 3 boyutlu yapısının kısmen de olsa bu epigenetik modifikasyonlar veya işaretler tarafından belirlendiğini göstermişti. Özellikle, DNA’nın belirli bölümlerinin okunmaması gerektiğini söyleyen işaretlerin varlığını ve bu bölgelerin birbirlerini çekip hücrenin erişmesi zor olan heterokromatin adlı yoğun kümeler oluşturduğu bulundu.
Araştırma ekibi, yeni çalışmalarında bu epigenetik işaretlerin nesilden nesile nasıl korunduğunu bulmak istediler. Bunun için işaretli bölgeye sahip bir polimerin hesaplamalı modelini geliştirdiler ve bu bölgelerin birbirine çökerek yoğun bir yığın oluşturduğunu gözlemlediler. Ardından bu işaretlerin nasıl kaybedilip kazanıldığını araştırdılar.
Bir hücre DNA’sını kopyaladığında her kopya epigenetik işaretlerin neredeyse yarısını alır. Ardından DNA yavru hücrelere aktarılmadan önce kayıp işaretlerin onarılması gerekir ve kromozmların bu katlanma şekli, kalan işaretlerin nereye yerleşmesi gerektiğine dair bir kılavuz görevi görür.
Bu değişiklikler “okuyucu-yazar” enzimleri olarak bilinen özel enzimler tarafından eklenir. Her biri belirli işarete özel olan bu enzimler mevcut işaretleri “okuduktan” sonra ek işaretler “yazarlar”.
“Yayılmanın 3 boyutlu olarak gerçekleşebileceğini gösteren çeşitli kanıtlar var; yani uzayda birbirine yakın iki parça bulunursa, DNA boyunca bitişik olmasalar bile o müddet yayılma birinden diğerine gerçekleşebilir” diyor Owen (Burada yayılma sözcüğü; örneğin, DNA üzerindeki bir metilasyon değişikliğinin, sadece doğrudan bitişik bölgelerde etkili olmak yerine, uzakta bulunan diğer bölgelerde de etkilerini gösterebilmesi anlamında kullanılmıştır).
Kromatinin bir bölgesinin diğer bölgeler ile ne kadar çok teması olursa değişme olasılığı da o kadar artar. Araştırmacılardan Mirny “Bu esasen izlerin yoğun bölgenin her yerinde olacağı, dışında ise çok seyrek olacağı anlamına geliyor” diyor.
Yeni modelin epigenetik anılar ile sinir ağında depolanan anılar arasındaki olası benzerlikleri öne sürüyor. İşaret kalıpları sinir ağında birlikte ateşlenen nöronlar arasında oluşan bağlantı modellerine benzer olarak düşünülebilir.
Mirny “Genel olarak bu, sinir ağlarının çok kompleks bilgi işleme yeteneğine benzer şekilde, tanımladığımız epigenetik hafıza mekanizmasının bilgiyi yalnızca depolamakla kalmayıp işleyebileceğini de gösteriyor” diyor.
Epigenetik Erozyon
Bu model epigenetik hafızanın nasıl korunduğu konusuna bir açıklama getirirken, aynı zamanda araştırmacılar sonunda okuyucu-yazar enzimlerinin tüm genomun epigenetik modifikasyonlar ile kaplayacağını buldu. Enzimi zayıflatmak için modeli değiştirdiklerinde enzim genomu yeterince kapsamıyor ve hücre birkaç nesil sonrasında kimliğini kaybetti.
Araştırmacılar, mevcut enzimin miktarını sınırlandırarak başka bir unsur daha ekledi. Enzim miktarının histon sayısının %0,1-1 arasında tutulması halinde model hücrelerin epigenetik hafızalarını yüzlerce nesle kadar doğru bir şekilde koruyabildiğini gördüler.
Zaten bilinen bir gerçek olan hücrelerin yaşlandıkça epigenetik hafızalarını kaybetmeye başlaması konusunda makalede anlatılan sürecin hücre kimliği kaybında rol oynayıp oynamadığını araştırmayı planlanıyor. Hücrelerin heterokromatin kaybına yol açan genetik bir mutasyona sahip olduğu progea adındaki hastalığı da modellemeyi planlıyorlar. Bu hastalığına sahip kişilerin yaşlanmasında hız artışı olduğu biliniyor.
Owen, “Bu mutasyonlar ile sonuçta meydana gelen epigenetik değişiklikler arasındaki mekanik bağlantı tam olarak anlaşılamamıştır” diyor. “Bunu açıklamak için polimer dinamikleriyle birlikte dinamik işaretlerin olduğu bizimki gibi bir modeli kullanmak harika olurdu.”
Ayrıca araştırmacılar, canlı hücrelerdeki okuyucu-yazar enzimlerinin düzeyini değiştirerek ve epigenetik hafıza üzerindeki etkiyi ölçerek yapılabilecek modellerinin bazı öngörülerini deneysel olarak test etmek için işbirlikçilerle birlikte çalışmayı umuyorlar.
Kaynak: https://phys.org/news/2023-11-3d-genome-theoretical-cell-identity.html
Görsel Kaynak: https://phys.org/news/2023-11-3d-genome-theoretical-cell-identity.html
Editör: Ömer DEMİR
