ERCC3 Geni Nedir?

İçindekiler

ERCC3 Geni: ERCC Eksizyon Onarımı 3, TFIIH Çekirdek Kompleks Helikaz Alt Birimi

Normal Fonksiyon

ERCC3 geni, XPB adı verilen bir proteinin üretilmesi emrini verir. Bu protein, genel transkripsiyon faktörü IIH (TFIIH) kompleksi olarak bilinen bir grup proteinin önemli bir alt birimidir. TFIIH kompleksinin gen transkripsiyonu ve hasarlı DNA‘nın onarılmasına yardımcı olmak üzere iki ana işlevi vardır. Gen transkripsiyonu protein üretimindeki ilk adımdır. TFIIH kompleksi gen transkripsiyonunu kontrol ederek birçok farklı genin aktivitesini düzenlemeye yardımcı olur. Çalışmalar, XPB proteininin, gen transkripsiyonunu başlatmak için ERCC2 geninden üretilen TFIIH kompleksindeki başka bir protein olan XPD ile birlikte çalıştığını göstermektedir. TFIIH kompleksi ayrıca hasarlı DNA’nın onarımında önemli bir rol oynar. DNA, güneşten gelen ultraviyole (UV) ışınları, toksik kimyasallar, radyasyon ve serbest radikal adı verilen kararsız moleküller tarafından zarar görebilir ve bunlardan kaynaklı DNA hasarı sık görülür. Ancak normal hücrelerde oluşan anormallikler bir soruna neden olmadan önce bu sorun genellikle düzeltebilir. Hücrelerin DNA’yı düzeltmek için kullandıkları ana mekanizmalardan biri nükleotid eksizyon onarımı (NER) olarak bilinir. Bu onarım mekanizmasının bir parçası olan TFIIH kompleksi hasarı çevreleyen çift sarmallı DNA’yı çözer ve hasarın onarılmasına yardımcı olur. Çalışmalar, XPB proteininin iki DNA ipliğini açık tutan bir kama görevi görebileceğini böylece diğer proteinlerin anormal olan bölümü kesebileceğini ve hasarlı bölgeyi doğru DNA ile değiştirebileceğini göstermektedir.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Trikotiyodistrofi

ERCC3 genindeki mutasyonlar, Trikotiyodistrofi’nin nadir bir formu olarak görünmektedir. Trikotiyodistrofi ERCC3 genindeki en az bir mutasyondan kaynaklanmaktadır. Güneş ışığından gelen UV ışınlarına aşırı duyarlılığı ile tanımlanan bu durum ışığa duyarlı formuna neden olabilir. Trikotiyodistrofiye neden olduğu bilinen tek ERCC3 gen mutasyonu, XPB proteinindeki bir amino asiti değiştirir. Spesifik olarak, treonin amino asiti protein pozisyon 119’daki prolin amino asiti ile değiştirir (Thr119Pro veya T119P olarak yazılır). Bu mutasyon muhtemelen TFIIH kompleksini kararsız hale getirir ve UV radyasyonunun neden olduğu DNA hasarını onarma yeteneğini azaltır. DNA onarımı ile ilgili yaşanan sorunlar; bu mutasyon formuna sahip kişilerin güneş ışığına karşı son derece hassas olmalarına neden olur. Ayrıca yavaş büyüme, zihinsel engellilik ve kırılgan saçlar gibi durumun diğer özellikleri ve doğumdan önce ve sonra normal gelişim için gerekli olan genlerin transkripsiyonu ile ilgili sorunlardan kaynaklanabilir. Xeroderma pigmentosum’un aksine trikotiyodistrofi cilt kanseri riskinin artmasıyla ilişkili değildir. Araştırmacılar, ERCC3 genindeki bazı mutasyonlarının bir kişinin kanser riskini nasıl etkilediğini ve diğerlerini neden etkilemediğini belirlemek için çalışmalar yapmaktadırlar.

Xeroderma Pigmentosum

ERCC3 genindeki mutasyonlar da Xeroderma Pigmentosum’un nadir bir nedeni gibi görünmektedir. Bu hastalığı olan kişilerde tek bir ERCC3 gen mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyon, XPB proteinindeki bir amino asiti değiştirir. Spesifik olarak, fenilalanin amino asiti protein pozisyon 99’daki serin amino asiti ile yer değiştirir (Phe99Ser veya F99S olarak yazılır). Bu mutasyon, TFIIH kompleksinin hasarlı DNA’yı onarma yeteneğini büyük ölçüde azaltır. Sonuç olarak, anormallikler DNA’da birikerek hücrelerin arızalanmasına ve sonunda kanserli hale gelmesine veya ölmesine neden olur. DNA onarımı ile ilgili bu sorunlar, Xeroderma Pigmentosum’lu kişilerin güneş ışığından gelen UV ışınlarına karşı son derece hassas olmalarına neden olur. UV ışınları hücre büyümesini ve bölünmesini kontrol eden genlere zarar verdiğinde hücreler çok hızlı ve kontrolsüz bir şekilde büyüyebilir. Sonuç olarak, Xeroderma Pigmentosum’lu kişilerde kanser gelişme riski büyük ölçüde artmasına neden olur. Bu kanserler en sık cilt ve gözler gibi güneşe maruz kalan vücut bölgelerinde de görülür. Güneş duyarlılığına ek olarak, Xeroderma Pigmentosum bazen ilerleyici nörolojik anormalliklerle de ilişkilidir. Phe99ser mutasyonundan etkilenen bireylerde, nörolojik anormallikler nispeten hafif seyretmiş, işitme kaybı ve zayıf koordinasyonu becerilerine sahip olmuşlardır. Çalışmalar, bu durumla ilişkili nörolojik anormalliklerin, beyinin UV ışınlarına maruz kalmamasına rağmen anormalliklerin DNA hasarının birikmesinden kaynaklandığını göstermektedir. Araştırmacılar, diğer faktörlerin ise sinir hücrelerinde DNA’ya zarar verebileceğinden şüphelenmektedirler. Xeroderma Pigmentosum’lu bazı kişilerin neden nörolojik anormallikler geliştirdiği ve diğerlerinin neden etkilenmediği tam olarak anlaşılamamıştır.

Diğer Rahatsızlıklar

ERCC3 genindeki birkaç mutasyon, hem Xeroderma Pigmentosum’un özelliklerine hem de Cockayne Sendromu adı verilen kusurlu DNA onarımı ile ilgili başka bir duruma neden olduğu gözlemlenmiştir. Bu özellik kombinasyonu aynı bireyde meydana geldiğinde, Xeroderma Pigmentosum/Cockayne Sendromu (XP/CS) kompleksi olarak bilinir. XP/CS kompleksinin belirti ve semptomları arasında aşırı güneş hassasiyeti, artmış cilt kanseri riski, kısa boy, işitme kaybı, zayıf koordinasyon becerileri ve zihinsel engellilik bulunur. Araştırmacılar, bu tek gendeki mutasyonların çok çeşitli belirti ve semptomlarla birkaç farklı bozukluğa nasıl neden olabildiğinden emin değillerdir. Çalışmalar, farklı ERCC3 gen mutasyonlarının TFIIH kompleksinin stabilitesini ve işlevini farklı şekillerde etkilediğini göstermektedir. Bu varyasyonlar Xeroderma Pigmentosum, Trikotiyodistrofi ve XP/CS kompleksinin farklı özelliklerini açıklayabilmektedir.

Bu Genin Diğer İsimleri

Temel transkripsiyon faktörü 2 89 kDa alt birimi
BTF2
BTF2 s89
DNA eksizyon onarım proteini ERCC-3
XP-B hücrelerini tamamlayan DNA onarım proteini
ERCC3_ İNSAN
eksizyon tamiri çapraz tamamlama grubu 3
eksizyon onarımı çapraz tamamlayıcı kemirgen onarım eksikliği, tamamlama grubu 3
eksizyon onarımı çapraz tamamlayıcı kemirgen onarım eksikliği, tamamlama grubu 3 (kseroderma pigmentosum grup B tamamlayıcı)
GTF2H
RAD25
TFIIH 89 kDa alt birimi
TFIIH bazal transkripsiyon faktör kompleksi 89 kDa alt birimi
TFIIH bazal transkripsiyon faktör kompleksi helikaz XPB alt birimi
TFIIH s89
xeroderma pigmentosum grup B tamamlayıcı protein
xeroderma pigmentosum, tamamlama grubu B
XBP