Charcot-Marie-Tooth Hastalığı

Tanım

Charcot-Marie-Tooth hastalığı, periferik sinirlere zarar veren motor nöropatiler adında bir grup hastalığı kapsar. Periferik sinirlerde, omurilik ve beyni kaslara dokunma, ses, ağrı duyularını algılamakla görevli olan duyusal hücrelere bağlar. Zamanla hasar görerek kötüleşen sinirlerin bacaklarda, ayaklarda ve ellerde duyuların değişmesine, atrofi ya da his kaybına sebebiyet verir.

Charcot-Marie-Tooth hastalığı, çoğunlukla ergenlik ya da erken yetişkinlik döneminde ortaya çıkar. Başlangıç erken çocukluktan geç yetişkinliğe kadar her dönemde ortaya çıkabilir. Charcot-Marie-Tooth hastalığının belirtileri, başlangıç yaşı ve şiddeti aynı aile üyeleri arasında dahi değişir.

Bazı bireyler çok hafif semptomlara sahip olduğu için hasta olduklarını fark edemezler. Çoğu bireyde orta miktarda fiziksel engellilik vardır. İnsanların küçük bir kesiminde çok nadir görülen durumlarda hayatı tehdit edebilecek zayıflık ve başka sorunlar görülür. Bununla beraber, etkilenen bireylerin bir çoğunda, Charcot-Marie-Tooth hastalığı yaşam şartlarını etkilemez.

Tipik olarak, Charcot-Marie-Tooth hastalığı en erken, ayaklardaki kas atrofisiyle ortaya çıkar. Etkilenen bireylerde yüksek kemerler (çukur taban), düz ayaklar (düz tabanlılık) yada kıvrılmış ayak tonları (çekiç parmaklılık) gibi anormallikler görülür. Genellikle ayağı esnetmek ya da ayağın topuğunda yürümek zordur. Bu zorluklar normalden daha yüksek adımlara (stepaj) sebep olur. Ayak bileği yaralanması ve takılma riskini artırır. Hastalık ilerledikçe genellikle alt bacak kasları zayıflar. Bacak ve ayak problemleri nadirde olsa tekerlekli sandalye kullanımını gerektirir.

 

Etkilenen kişilerde ellerde de zayıflık görülebilir. Bu bireyler yazma, kapı tokmalarını çevirme, düğmeleri sabitleme gibi günlük aktivitelerde zorlanabilir. Charcot-Marie-Tooth hastalığı olan bireylerde tipik olarak alt bacağa dokunma, ısı ve soğuğa karşı duyarlılık azalır, bazı durumlarda ağrı ve yanma hissedebilirler.

Nadir durumlarda, etkilenmiş bireylerde görme kaybı bazen de sağırlığa neden olan kademeli işitme kaybı görülür. Sinir hücreleri kalıtım üzerinden farklılaşmış çeşitli Charcot-Marie-Tooth hastalık türleri vardır.

Tip 1 (CMT1) sinir hücrelerini kaplayan, koruyan ve sinir uyarılarının iletilmesini sağlayan miyelin kılıfındaki anormalliklerle karakterizedir. Bu anormallikler sinir uyarılarının iletilmesini yavaşlatır, sinir lifinin sağlığını etkileyebilir.

Tip 2 (CMT2), sinir hücresi gövdesinden kaslara yada organları hissetmeye kadar uzanan lif yada aksonlardaki anormalliklerle karakterizedir. Bu anormallikler sinirsel iletinin gücünü azaltır. CMT2’li bireylerde amyotrofik lateral skleroz (ALS), ilerleyici kas güçsüzlüğü, kas kütlesi kaybı, hareketi kontrol edememe ile karakterizedir.

Orta tip olarak belirlenen Charcot-Marie-Tooth hastalığının farklı formlarında sinir uyarılarının gücü hem yavaşlar hem de azalır. Bunun nedeni akson ve miyelinlerdeki anormalliklerdir. Tip 4 (CMT4), kalıtım modeliyle diğer formlarından ayrılır, akson ya da miyelinleri etkileyebilir.

Tip X Charcot-Marie-Tooth hastalığı (CMTX), iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Charcot-Marie-Tooth hastalığının farklı formlarında alt tipler (CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT4A ve CMTX1 gibi) farklı genetik nedenleri gösterir.

Bazen diğer, tarihsel isimler Charcot-Marie-Tooth hastalığının belirli formlarını ifade eder. Örneğin, Roussy-Levy sendromu, ritmik titremenin daha fazla özelliğe sahip olan CMT11 şeklidir. Dejerine-Sottas sendromu bazı durumlarda Charcot-Marie-Tooth hastalığının şiddetli, erken çocukluk formunu tamamlayabilmek için kullanılır.

Bazı durumlarda tip 3 (CMT3) olarak isimlendirilir. Değiştirilen spesifik genlere bağlı olarak, bozukluğun şiddetli, erken başlangıçlı formu CMT1 yada CMT4 olarak sınıflandırılır. CMTX5, Rosenberg-Chutorian sendromu olarak bilinir.

Sıklık

Charcot-Marie-Tooth hastalığı, Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 150.000 kişiyi etkileyen (periferik) çevresel sinirleri içeren en yaygın kalıtsal hastalıktır. Dünya çapındaki popülasyonlarda yaygınlığı yaklaşık 3.300 kişide 1’dir.

Nedenler

Charcot-Marie-Tooth hastalığına birçok farklı gendeki mutasyonlar sebep olabilir. Bu genler ellerde, ayaklarda ve bacaklarda çevresel sinirlerin işlevinde görevli olan proteinleri yapmak için uyarılar verir.

Charcot-Marie-Tooth hastalığına neden olan gen mutasyonları, proteinlerin işlevini tam olarak anlaşılamayan şekillerde etkiler. Bununla birlikte, muhtemelen sinir uyarılarını ileten aksonları bozarlar ya da miyelin üreten özel hücreleri etkilerler.

Birçok durumda, dürtüleri vücudun uzantılarına ileten daha uzun sinirlerin etkilenme olasılığı daha yüksektir. Sonuç olarak, çevresel (periferik) sinir hücreleri yavaş yavaş ellerdeki, ayaklardaki ve bacaklardaki kasları uyarma ve bu uzantılardan beyne duyusal sinyaller iletme özelliğini kaybeder. Tek bir gen içindeki farklı mutasyonlar, farklı şiddetlerde belirti ve semptomlara neden olabilir ya da farklı Charcot-Marie-Tooth hastalığına yol açabilir.

CMT1’li bireylerin %70 ile %80’inde PMP22 genine etki eden mutasyonlar görülür. Vakaların birçoğu 17. kromozom üzerinde bulunan genetik materyalin belirli bir kısmının çoğaltılmasından kaynaklanan genin fazla kopyası olduğu durumda görülür.

CMT1 görülen bireylerin %10 ile %12’si kadar MPZ geninde mutasyon gözlemlenir. CMT2’nin en yaygın bilinen sebebi, görülen vakaların yaklaşık olarak %20’sinde MFN2 geninde mutasyon görülür. CMTX’li kişilerin yaklaşık olarak %90’ında gen mutasyonları görülür. Bu ve farklı tiplere sahip olan daha az sayıda insanda düzinelerce başka gende görülen mutasyonlar tanımlanmıştır.

Araştırmacılar bozukluğu gözlemlerken Charcot-Marie-Tooth hastalığıyla ilgili olan genlerin listesi artmaya devam ediyor.

Kalıtım Modeli

Kalıtım modeli, Charcot-Marie-Tooth hastalığının tipine göre değişir. CMT1, birçok CMT2 vakası ve deçoğu ara form otozomal baskın kalıtım modeliyle kalıtılır. Bu kalıtım modelindeki hastalığın meydana gelmesi için her hücredeki değiştirilen genin bir kopyası olması yeterlidir. Birçok durumda etkilenen kişilerin de etkilenen bir ebeveyni vardır. Etkilenen bir ebeveynin çocuklarından herhangi birin de bozukluğun görülme olasılığı yüzde 50’dir.

CMT4, birçok CMT2 alt tipiyle ve bazı ara formlarla beraber otozomal çekinik olarak kalıtılır. Her hücredeki bir genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamı taşır. Genellikle otozomal çekinik hastalığı görülen bireylerin ebeveynlerinde mutasyonlu genin kopyası bulunur. Fakat durumun semptom ve belirtileri görülmez. Etkilenen bireylerin çocukları, diğer ebeveyn aynı gende mutasyon geçirmedikçe etkilenmez.

CMTX, X’e bağlı baskın kalıtım modeliyle kalıtılır. Bozukluğa sebep olan ve mutasyona uğrayan gen X kromozomu üzerinde bulunuyorsa, bu durum X’e bağlı kabul edilir. Değiştirilen bir genin kopyasının olması baskın kalıtılması için yeterlidir.

Birçok durumda, X kromozomunun tek kopyasında değişiklik olan etkilenen erkeklerde bozukluğun iki X kromozomundan birinde değişikliğin olması, etkilenmiş kadınlara göre daha şiddetli semptomlarla gözlemlenir.

X’e bağlı kalıtımın bir diğer özelliği de babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına aktaramamasıdır. Etkilenen erkeklerin tüm kızlarında bir değişmiş X kromozomu olur ve bu kızlarda hastalık sadece hafif semptomlarla görülür.

Bazı otozomal baskın ya da tip X Charcot-Marie-Tooth hastalığı vakaları yeni bir mutasyondan kaynaklanır ve ailelerinde de hastalık öyküsü olmasa da ortaya çıkabilir.

Bu Hastalığın Diğer İsimleri

• Charcot-Marie-Tooth kalıtsal nöropatisi
• CMT
• Kalıtsal motor ve duyusal nöropati
• HMSN
• Peroneal kas atrofisi
• PMA

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/condition/charcot-marie-tooth-disease/

Görsel Kaynak: https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/cms/attachment/e750bc2f-f2d2-47f9-b248-ded82d140c54/gr1.jpg

Editör: Yasemin CANKAT