Alagille Sendromu

İçindekiler

Tanım

Alagille sendromu; karaciğeri, kalbi ve vücudun diğer bölümlerini etkileyebilen genetik bir hastalıktır.

Alagille sendorumunun ana özellikleri arasında safra kanallarındaki anormallikler tarafından karaciğerin hasar alması yer alır. Bu kanallar, yağların sindirilmesinde yardımcı olan safrayı karaciğerden safra kesesine ve ince bağırsağa taşır. Alagille sendromunda bu kanallar; darlaşmış, yapısı bozulmuş ve sayısı azalmış bir şekilde (safra yolları yetersizliği) bulunabilir. Bunun sonucunda, safra, karaciğerde birikir ve kan dolaşımından karaciğere gelen atıkları ortadan kaldırmak için karaciğerin düzgün çalışmasını engelleyen yaralara neden olur. Karaciğer hasarından dolayı alagille sendorumunda görülen semptom ve belirtiler arasında; ciltte ve gözün beyaz kısımlarında sarımsı bir renk, ciltte kaşıntı ve ciltte kolesterol birikintileri (ksantomalar) bulunabilir.

Alagille sendromu ayrıca kalpten karaciğere giden kan akışının bozulması (pulmonik stenoz) gibi çeşitli kalp sorunları ile ilişkilidir. Pulmonik stenoz, kalbin iki alt odası (ventriküler septal kusur) ve diğer kalp anormallikleri arasındaki bir delikle birlikte ortaya çıkabilir. Kalp kusurlarının bu kombinasyonuna “Fallot tetralojisi” denir.

Alagille sendromlu kişiler, geniş, belirgin bir alın dahil olmak üzere; derin gözler ve küçük sivri bir çene gibi farklı yüz özelliklerine sahip olabilir. Alagille sendromlu bireyler röntgende görülebilen omurga kemiklerinin (omurlar) alışılmadık bir kelebek şekline sahip olabilir.

Alagille sendromunun belirtileri genellikle bebeklik çağında veya çocukluk çağının erken dönemlerinde ortaya çıkar. Hastalığın şiddeti bireyden bireye ve hatta aynı aileden hastalığa sahip olan kişilerde bile değişiklik gösterebilir. Semptomlar, fark edilmeyecek kadar hafif olandan, nakil gerektiren şiddetli kalp ve/veya karaciğer hastalığına kadar değişir.

Alagille sendromlu bazı kişilerde Fallot tetralojisi gibi bir kalp kusuru veya karakteristik bir yüz görünümü gibi izole hastalık belirtileri olabilir. Bu bireyler, karaciğer hastalığına veya hastalığa özgü olan diğer özelliklere sahip değildir.

Sıklık

Alagille sendromunun tahmini yaygınlığı 70.000 yenidoğanda 1’dir. Bu sayı, bebeklerde karaciğer hastalığı teşhislerine dayanmaktadır ve Sendroma sahip bazı kişilerde bebeklik dönemlerinde karaciğer hastalığı gelişmediği için eksik tahmin olabilir.

Nedenler

Vakaların yüzde doksanından fazlasında JAG1 genindeki mutasyon Alagille sendromuna neden olur. Diğer %7’lik orandaki vakalarda JAG1 genini içeren 20. Kromozomda küçük genetik materyal delesyonları vardır. Alagille sendromlu birkaç kişide NOTCH2 adı verilen farklı bir gende mutasyonlar vardır. JAG1 ve NOTCH2 genleri, embriyonik gelişim sırasında, komşu hücreler arasında “Notch sinyali” olarak adlandırılan etkileşimleri tetiklemek için birbirine uyan proteinlerin üretilmesi için emir verir. Bu sinyal, hücrelerin, vücut yapılarını oluşturmak için gelişmekte olan embriyoda nasıl kullanılacağını etkiler. JAG1 genindeki veya NOTCH2 genindeki değişiklikler muhtemel “Notch sinyal yolağını” bozar. Sonuç olarak, özellikle safra kanallarını, kalbi, omuriliği ve bazı yüz özelliklerini etkileyen, gelişim sırasında hatalar meydana gelebilir.

Kalıtım Modeli

Bu sendrom, otozomal baskın bir kalıtımla kalıtılır ve bu da her hücrede değiştirilmiş veya silinmiş genin bir kopyasının sendroma neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir (Figür 1).

Alagille sendromu — Figür 1: Otozomal dominant kalıtım

Alagille sendromlu bireylerin yaklaşık %30 ila %50’si gen mutasyonunu veya genetik materyal delesyonunu ebeveynlerinden miras alır. Vakaların geri kalan diğer kısmı hastalığı gendeki yeni mutasyonlardan (figür 2) veya üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya erken fetal gelişim sırasında rastgele olaylar olarak meydana gelen, kromozom 20 üzerindeki genetik materyalin yeni delesyonlarından kaynaklanır. Bu vakalar, ailesinde hastalık geçmişi olmayan kişilerde ortaya çıkar.