2 Hidroksiglutarik Asidüri

Tanım

2 Hidroksiglutarik asidüri, beyinde ilerleyici hasara neden olan bir hastalıktır. Bu bozukluğun başlıca türleri D-2 hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA), L-2 hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) ve kombine D,L 2 hidroksiglutarik asidüri (D,L-2-HGA) olarak adlandırılır.

D-2-HGA’nın temel semptomları; gecikmiş gelişme, nöbetler, zayıf kas tonusu (hipotoni), ve kas hareketi, konuşma, görme, düşünme, duygu ve hafıza gibi birçok önemli işlevi kontrol eden beynin en büyük kısmındaki (serebrum) anormalliklerdir. Araştırmacılar D-2-HGA’nın tip I ve tip II olarak iki alt tipini tanımlamışlardır. İki alt tipte, belirti ve semptomlarda bazı farklılıkları olmasına rağmen, genetik nedenleri ve kalıtım modelleri ile ayırt edilir. Tip II daha erken başlama eğilimindedir ve genellikle tip I’den daha ciddi sağlık sorunlarına neden olur. Tip II, tipik olarak tip I’de bulunmayan bir özellik olan, zayıflamış ve genişlemiş kalp (kardiyomiyopati) ile de ilişkili olabilir. 

L-2 hidroksiglutarik asidüri özellikle beyincik adı verilen ve hareketleri koordine eden beyin bölgesini etkiler. Sonuç olarak, etkilenen birçok kişinin denge ve kas koordinasyonu (ataksi-kas koordinasyonu bozukluğu) ile ilgili sorunları vardır. L-2HGA’nın ek özellikleri arasında gecikmiş gelişim, nöbetler, konuşma güçlüğü ve alışılmadık derecede büyük bir kafa (makrosefali-iri beyinlilik) bulunabilir. Genellikle, bu hastalığın belirti ve semptomları bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde başlar. Hastalık zamanla kötüleşir, genellikle erken yetişkinlik döneminde ciddi sakatlığa yol açar.

Kombine D,L-2-HGA, erken bebeklik döneminde belirgin hale gelen ciddi beyin anormalliklerine neden olur. Etkilenen bebekler şiddetli nöbetler, zayıf kas tonusu (hipotoni) ile solunum ve beslenme problemlerine sahiptir. Genellikle sadece bebeklik veya erken çocukluk döneminde hayatta kalırlar.

Sıklık

2 hidroksiglutarik asidüri nadir görülen bir hastalıktır. D-2-HGA ve L-2-HGA’nın her birinin dünya çapında 150’den az kişiyi etkilediği bildirilmiştir. Kombine D,L-2-HGA, sadece yaklaşık bir düzine bildirilen vaka ile daha nadir görünmektedir. 

Nedenler

Farklı 2 hidroksiglutarik asidüri türleri, çeşitli genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. D-2-HGA tip I, D2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır; D-2 hidroksiglutarik asidüri tip II IDH2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. L-2-HGA, L2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Kombine D, L-2-HGA, SLC25A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.

D2HGDH ve L2HGDH genleri, hücreler içindeki enerji üreten merkezler olan mitokondride bulunan enzimleri yapmak için talimatlar verir. Enzimler, hücre faaliyetleri için enerji üreten bir dizi reaksiyonun bir parçası olarak sırasıyla D-2-hidroksiglutarat ve L-2-hidroksiglutarat adı verilen bileşikleri parçalarlar. Bu genlerden herhangi birindeki mutasyonlar, D-2-hidroksiglutarat veya L-2-hidroksiglutaratın hücrelerde birikmesine izin veren işlevsel enzim eksikliğine yol açar. Yüksek seviyelerde, bu bileşikler hücrelere zarar verebilir ve hücre ölümüne yol açabilir. Beyin hücreleri, D-2-HGA tip I ve L-2-HGA’nın bulgu ve semptomlarının neden öncelikle beyni içerdiğini açıklayabilecek bu bileşiklerin toksik etkilerine karşı en savunmasız görünmektedir.

Normalde farklı bir bileşik üreten IDH2 geni, mitokondride bir enzim yapmak için talimatlar verir. Enzim, mutasyonlar tarafından değiştirildiğinde, yeni, anormal bir işlev alır: imkan dahilinde toksik bileşik D-2 hidroksiglutaratın üretilmesi. Bunun sonucunda ortaya çıkan fazlalık beyin hücrelerine zarar verir, bu da D-2-HGA tip II belirtileri ve semptomlarına yol açar. D-2-hidroksiglutarat birikiminin, hastalığın bu formu olan bazı insanlarda kardiyomiyopati ile neden ilişkili olabileceği belirsizdir.

SLC25A1 geni, mitokondri içinde ve dışında sitrat (sitrik asit tuzu) gibi bazı molekülleri taşıyan bir protein yapmak için talimatlar verir. SLC25A1 genindeki mutasyonlar, proteinin işlevini azaltır, bu da bu taşımayı gerçekleştirmesini engeller. Tam olarak anlaşılamayan süreçlerden dolayı, bu ulaşımın kaybı hem d-2-hidroksiglutarat hem de l-2-hidroksiglutaratın beyin hücrelerine zarar vermesine izin verir. Araştırmacılar, özellikle sitrat olmak üzere diğer moleküllerin dengesizliğinin, kombine D, L-2-HGA’nın ciddi belirti ve semptomlarına da katkıda bulunduğundan şüpheleniyorlar.

Kalıtım Modeli

D-2-HGA tip I, L-2-HGA ve birleşik D, L-2-HGA’nın tümü, otozomal çekinik kalıtım karakterine sahiptir, bu da her hücredeki genin her iki kopyasının da mutasyonlu olduğu anlamına gelir. Otozomal çekinik bir hastalığa sahip bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle bu hastalığın belirtileri ve semptomlarını göstermezler. 

D-2 hidroksiglutarik asidüri tip II otozomal baskın bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyası hastalığa neden olmak için yeterlidir. Hastalık genellikle IDH2 genindeki yeni bir mutasyondan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar.

Bu Hastalığın Diğer İsimleri

• 2-HGA

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/2-hydroxyglutaric-aciduria

Görsel Kaynak: http://www.ajnr.org/content/33/5/940.figures-only?cited-by=yes&legid=ajnr;33/5/940

Editör: Sibel ÖNCEL