PI3K-AKT-mTOR Sinyal Yolağı

Tanım

PI3K-AKT-mTOR Sinyal Yolağı, hücre döngüsü kontrolünde önemli rol oynayan bir hücre içi sinyal yolağıdır [1].

Açıklama

PI3K-AKT-mTOR sinyal yolağında temel rollere sahip olan proteinlerden Fosfatidilinositol-3-Kinaz (PI3K), hücre sağkalımı, proliferasyonu, protein sentezi ve veziküler trafik gibi görevlerden sorumlu bir protein çeşididir [2]. PI3K diğer proteinlerle birçok yoldan bağlıdır. PI3K’nın fosforilasyonu ile birlikte mTOR’u düzenleyen Akt etkinleşmiş olur [1]. Akt diğer adıyla Protein Kinaz B (PKB) de genel olarak hücre proliferasyonundan ve sağkalımından sorumlu bir serin/treyonin protein kinaz enzimidir [2]. Belirli amino asit rezidüleri olan Thr308 ve Ser473 PI3K tarafından fosforile edildiğinde PKB, fosforilasyon yoluyla apoptozu inhibe edebilir ve pro apoptotik faktörler olan Bad ve Kaspaz-9’un da inaktivasyonunda rol oynar [3]. Ayrıca PKB’nin kondrosit hücre ölümünde de rol oynadığı bilinmektedir [4]. PKB, hücresel sağkalım ile ölümü arasındaki dengeyi sağlayan bir proteindir. Aynı şekilde Akt1 (PKBa), Akt2 (PKBb) ve Akt3 (PKBg) olmak üzere üç izoformu da mevcuttur. Akt1 ve 2’nin beyin fonksiyonlarında önemli rollere sahip olduğu bilinirken Akt3’ün ise kalp ve kahverengi adipoz dokusunda rol oynadığı bilinmektedir [5]. Yolağın diğer bir önemli proteini ise Rapamisin memeli hedefi diğer adıyla mTOR’dur. MTOR, besinlerin, büyüme faktörlerinin, hormonların ve stres faktörlerinin yolağında rol oynayan serin/treyonin protein kinaz çeşididir. Buradan da anlaşılacağı üzere mTOR multifaktöriyel bir etkiye sahiptir. Aynı şekilde mTOR, transkripsiyon, translasyon ve hücre büyümesi gibi diğer işlevlerde de rol oynadığı bilinmektedir [6].

PI3K-AKT-mTOR sinyal yolağı, belirli faktörlerle ve molekül yanıtlarıyla etkinleşen bir sinyal yolağıdır. Bunlar içerisinde insülin, glukoz, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi etmenler yer almaktadır [7]. Sistemin çalışma prensibi kısaca, bu moleküllerin reseptör tirozin kinazları (RTK) ve G protein çifti reseptörleri (GPCR) etkinleştirmesi ile oluşur Bu reseptörlerin etkinleşmesi ile birlikte PI3K da etkinleşerek fosfolipitlerin üretilmesinde görev alır [8]. Bu sinyallerin üretilmesi ile birlikte diğer Akt ve mTOR gibi yolak proteinleri de etkinleşmiş olur. Bu anlamda PI3K’yı etkinleştiren üç molekül sınıfı mevcuttur. Çeşitli biyoaktivitelerden sorumlu olan PI3K Sınıf I bu alanda en çok araştırılan molekül olmuştur. Etkinleşen PI3K, Fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat’a (PIP2) ve Fosfatidilinositol-3,4,5-bisfosfat’a (PIP3) dönüşür [9]. PIP2 ve PIP3 de aşağı akış efektörlerinden olan Akt proteinini etkinleştirir. Bu süreç içerisinde Fosfataz ve tensin homoloğu (PTEN) PI3K’nın negatif düzenleyicisi olarak görev yapar [10]. Protein kinaz B (Akt), PI3K sinyallemesinde kritik role sahip bir habercidir.

Kanonik PI3K-AKT-mTOR sinyal yolağında Fosfoinositid bağımlı kinaz-1 (PDK1) ve Akt hücre membranının iç yüzeyine yönlendirilir. Akt etkinleştirici yolakta önemli olan başka bir protein ise mTORC2’dir. Bu protein Akt’nin düzenleyici hidrofobik alanıyla etkileşime girerek Ser473 bölgesini fosforile eder [11]. Ayrıca Akt, hücrenin belirli bölgelerine gönderilerek E3 ubikitin ligaz, küçük G proteini düzenleyicileri gibi diğer protein kinazların da etkinleşmesinde rol oynamaktadır. Etkin Akt, protein kinazlardan transkripsiyon faktörlerinin ve hücre döngüsü düzenleyicilerinin etkinleşmesine kadar geniş bir skaladaki protein yapılarının etkinleşmesinde de görev almaktadır. Akt’nin aşağı akış içerisinde yaptığı kritik etkileşim mTORC1 ile yaptığı etkileşimdir. Fosforillenmiş Akt mTOR’u Ser 2448’de fosforillendirir ve direkt olarak mTORC1’i etkinleştirir. Akt mTORC1’i etkinsizleştirmek için tüberoskleroz kompleksi 2’yi (TSC2) fosforillendirir. Bu yolla dolaylı yoldan mTORC1’i inhibe eder [12]. TSC’nin önemli iki alt birimi vardır, TSC1 ve TSC2. TSC2 mTOR’un etkinliğinde negatif düzenleyici olarak görev yapar [4]. TSC2’nin inhibisyonu mTORC1’in etkinleşmesini sağlar. TSC1/TSC2 kompleksi etkinleştiğinde Rheb-GTP, Rheb-GDP’ye dönüşür. Rheb-GDP ise mTORC1’in stabilize olmasını sağlamaktadır [13]. Diğer bir protein çeşidi olan unc-51 benzeri kinaz (ULK1) mTORC1’in master düzenleyici olarak düzenlediği başka bir protein çeşididir. ULK1, otofajinin başlatılmasında rol oynar. MTORC1’in bir inhibitörü olan rapamisin ile ULK1 kinaz etkinliği güçlendirilmiş olur [14]. Ayrıca, ULK1, ATG13 ve FIP200 gibi otofaji proteinleriyle etkileşime girerek otofagozom kompleksinin oluşmasına da katkıda bulunur [15].

Şekil 1: Görselde, PI3K, Akt ve mTOR’un otofaji, glukoz metabolizması, protein sentezi, hücre proliferasyonu ve daha birçok süreçte rol oynadığı görülmektedir [16].

Kaynaklar:

Terracciano, L. M., Piscuoglio, S., & Ng, C. K. Y. (2018). Hepatocellular Carcinoma: Pathology and Genetics. Reference Module in Biomedical Sciences. doi:10.1016/b978-0-12-801238-3.65261-3
Pathuri, P., Norton, D., Willems, H., Tisi, D., & Jhoti, H. (2014). Structural Biology and Anticancer Drug Design. Cancer Drug Design and Discovery, 121–141. doi:10.1016/b978-0-12-396521-9.00004-8
Datta SR, Brunet A, Greenberg ME. Cellular survival: A play in three Akts. Genes Dev 1999;13:2903–27
Sun, K., Luo, J., Guo, J., Yao, X., Jing, X., & Guo, F. (2020). The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in osteoarthritis: a narrative review. Osteoarthritis and Cartilage. doi:10.1016/j.joca.2020.02.027
Raval, A. P., Perez-Pinzon, M. A., & Dave, K. R. (2017). Protein Kinases in Cerebral Ischemia. Primer on Cerebrovascular Diseases, 246–250. doi:10.1016/b978-0-12-803058-5.00050-3
Watanabe R, Wei L, Huang J. mTOR signaling, function, novel inhibitors, and therapeutic targets. J Nucl Med. 2011 Apr;52(4):497-500. DOI: 10.2967/jnumed.111.089623. Epub 2011 Mar 18. PMID: 21421716.
Engelman JA, Luo J, Cantley LC. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism.Nat Rev Genet 2006;7:606e19.
De Santis MC, Gulluni F, Campa CC, Martini M, Hirsch E. Targeting PI3K signaling in cancer: challenges and advances. Biochim Biophys Acta Rev Canc 2019;1871:361e6.
Guo H, German P, Bai S, Barnes S, Guo W, Qi X, et al. The PI3K/AKT pathway and renal cell carcinoma. J Genet Genom 2015;42:343e53.
Lee Y, Chen M, Pandolfi PP. The functions and regulation of the PTEN tumor suppressor: new modes and prospects. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:547e62.
Huang J, Manning BD. A complex interplay between Akt, TSC2, and the two mTOR complexes. Biochem Soc Trans 2009;37:217.
Manning BD, Toker A. AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell 2017;169:381e405.
Dibble CC, Cantley LC. Regulation of mTORC1 by PI3K signaling. Trends Cell Biol 2015;25:545e55.
Park J, Jung CH, Seo M, Otto NM, Grunwald D, Kim KH, et al.The ULK1 complex mediates MTORC1 signaling to the autophagy initiation machinery via binding and phosphorylating ATG14. Autophagy 2016;12:547e64.
Ganley IG, Lam DH, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X.ULK1$ATG13$FIP200 complex mediates mTOR signaling and is essential for autophagy. J Biol Chem 2009;284:12297e305.
Xu, F., Na, L., Li, Y. et al. Roles of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathways in neurodegenerative diseases and tumours. Cell Biosci 10, 54 (2020). https://doi.org/10.1186/s13578-020-00416-0