Nijmegen Kırılma Sendromu

İçindekiler

Tanım

Nijmegen kırılma sendromu aşırı küçük kafa (mikrosefali), kendine has yüz özellikleri, boy kısalığı, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, artmış kanser riski, zihinsel engellilik ve diğer sağlık sorunları ile karakterize edilen bir durumdur.

Bu rahatsızlığa sahip kişiler tipik olarak bebeklik ve erken çocuklukta yavaş büyür. Bu yavaş büyüme döneminden sonra, etkilenen bireyler normal oranda büyür ancak yaşıtlarından daha kısa kalırlar. Mikrosefali etkilenen bireylerin çoğunda doğumdan itibaren anlaşılır. Kafa vücudun geri kalanı ile orantılı olarak büyümez, bundan dolayı vücut büyüdükçe kafanın küçüldüğü görülür (ilerleyen mikrosefali). Nijmegen kırılma sendromuna sahip bireyler eğimli bir alın, göze çarpan burun, geniş kulaklar, küçük çene ve gözlerin dış köşesinin yukarı baktığı (yukarı doğru eğimli palpebral fissürler) dahil olmak üzere belirgin yüz özelliklerine sahiptir. Bu yüz özellikleri tipik olarak 3 yaşında anlaşılır hale gelir.

Nijmegen kırılma sendromuna sahip insanlar, immünoglobulin G (lgG) ve immünoglobulin A (lgA) denilen bağışık sistemi proteinlerinin anormal olarak düşük seviyede olduğu bozuk bağışıklık sistemine sahiptir (immün yetmezliği). Etkilenen bireylerde ayrıca T hücreleri denilen bağışık sistemi hücreleri eksikliği vardır. Bağışıklık sistemi anormallikleri bronşit, pnömoni, sinüzit gibi tekrar eden enfeksiyonlara ve üst solunum yolunu ve akciğerleri etkileyen diğer enfeksiyonlara hassaslığı arttırır.

Nijmegen kırılma sendromuna sahip bireylerde, kanser geliştirme riskinde artış söz konusudur, en yaygın olarak Hodgin dışı lenfoma denilen bağışıklık sistemi kanser türü görülür. Nijmegen kırılma sendromuna sahip bireylerin yaklaşık yarısı genellikle 15 yaşından önce Hodgkin dışı lenfoma geliştirir. Nijmegen kırılma sendromlu insanlarda görülen diğer kanserler medulloblastoma ve glioma gibi beyin tümörleri ve rabdomyosarkom denilen bir kas kanserini içerir. Nijmegen kırılma sendromlu insanlar, bu durumu olmayan insanlardan 50 kat daha fazla kanser geliştirmeye meyillidir.

Zihinsel gelişim ilk 1 veya 2 yılda bu durumdaki insanların çoğunda normaldir Ama sonra gelişme gecikir. Beceriler zamanla geriler ve etkilenen çocuklar ve yetişkinlerde hafif ila orta derecede zihinsel engel olur.

Etkilenen kadınların çoğunda erken yumurtalık yetmezliği görülür ve adet görmeye 16 yaşında başlamaz (birincil amenore) ya da nadir adet dönemleri görür. Nijmegen kırılması sendromlu kadınların çoğu biyolojik çocuk sahibi olamaz (kısırlık).

Sıklık

Nijmegen kırılma sendromunun kesin yaygınlığı bilinmemektedir. Bu durum dünya çapında doğan 100,000 kişiden birini etkilediği tahmin edilmektedir, ama Doğu Avrupa’daki Slav nüfusunda daha yaygın olduğu düşünülmektedir.

Nedenler

NBN genindeki mutasyonlar Nijmegen kırılma sendromuna neden olur. NBN geni nibrin denilen bir proteinin yapımındaki talimatları içerir. Bu protein hasarlı DNA’yı tamir etme dahil birçok önemli hücresel görevlere dahil olur. DNA, zehirli kimyasallar ve radyasyon gibi etkenlerden dolayı hasar görebilir. DNA zincirindeki kırılmalar, hücre bölünmesine hazırlık evresinde parça değişimi olduğu zaman doğal olarak da gerçekleşir. DNA tamiri, hücrelerin ölmesine ya da kontrolsüz bölünmesine neden olabilecek biriken genetik hasarı önler. Nibrin proteini, hasarlı DNA’yı onarma ve hücre bölünmesini düzenleme rolleri ile hücrenin genetik bilgilerinin istikrarını korumasına yardımcı olur.

Nijmegen kırılma sendromuna neden olan NBN geni mutasyonları tipik olarak DNA hasarına etkili olarak cevap vermesini önleyen nibrin proteinin anormal derecede kısa versiyonun üretimine yol açar. Sonuç olarak, etkilenen bireyler DNA’yı parçalamaya neden olabilecek radyasyon patlaması ve diğer faktörler gibi etkenlere yüksek hassasiyetlidirler. Nijmegen kırılma geni ismini etkilenen insanların hücrelerinde ortaya çıkan DNA’daki sayısız kırılmalardan alır. DNA’daki bu kırılmaların artması, Nijmegen kırılma sendromlu insanların kanser riskini artıran hücrelerin büyümesini ve anormal olarak bölünmesini tetikleyen DNA hatalarına yol açar. Bunlara ek olarak, tıbbi radyasyon ya da kanser tedavilerinde sıklıkla kullanılan kemoterapi, Nijmegen kırılma sendromlu insanlarda daha ileri DNA hasarlarına neden olur.

Hücre bölünmesi (çoğalma) ve hücre büyümesinin düzenlemesinde görev alan nibrinin, Nijmegen kırılma sendromlu bireylerde görülen immün yetmezliğine neden olduğu düşünülmektedir. İşlevsel nibrin eksikliği daha az bağışıklık hücresinin çoğalmasına sebep olur. Üretilen bağışıklık hücreleri miktarındaki azalma, immünoglobulinlerin miktarının azalmasına ve diğer immün yetmezliği özelliklerine neden olur. NBN genindeki mutasyonların belirgin yüz özelliklerine, yavaş büyümeye, ve diğer Nijmegen kırılma sendromu özelliklerine nasıl sebep olduğu belirsizdir.

Kalıtım Modeli

Bu durum mutasyonlu hücrelerdeki genin her iki kopyası olan otozomal çekinik dizilimde kalıtsaldır. Otozomal çekinik durumundaki bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşırlar, ama tipik olarak bu durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.