DUX4 Geni Nedir?

İçindekiler

DUX4 Geni: Çift Homeobox 4

Normal Fonksiyonu

DUX4 geni, kromozom 4’ün sonuna yakın bir yer olan D4Z4 olarak isimlendirilmiş bir bölgede bulunur. Bu bölge, 11 ile 100’den fazla tekrarlanan her biri yaklaşık 3.300 DNA baz çifti (3.3 kb) uzunluğunda olan segmentlerden oluşur. Tüm D4Z4 bölgesi DNA’ya bağlı çok sayıda metil grubuna sahip olduğu için normalde “hipermetille” edilir. Metil grubu, bir Karbon atomu (C) ve üç Hidrojen (H) atomundan oluşur. DNA’ya metil gruplarının eklenmesi genleri kapatır (susturur), bu sebepten DNA’nın hipermetillenmiş bölgeleri açık (aktif) daha az genlere sahip olma eğilimindedir.

D4Z4 bölgesindeki tekrarlanan segmentlerin her biri DUX4 geninin bir kopyasını içerir; kromozom 4’ün sonuna en yakın kopya DUX4 olarak, diğer kopyalar ise “DUX4 benzeri” veya DUX4L olarak tanımlanır. D4Z4 bölgesinin hipermetilasyonu DUX4 benzeri genleri her zaman susturur. Bu genlerden protein hiçbir şekilde üretilmez. Yetişkin hücrelerin ve dokuların çoğunda DUX4 geni susturulur, fakat erken gelişim sırasında ve yetişkin erkeklerin testislerinde aktiftir. Aktif DUX4 geninden üretilen proteinin diğer genlerin aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olduğu düşünülse de işlevi hakkında çok az bilgi edinilmiştir.

DUX4 geni (kromozom 4’ün sonuna en yakın kopya), DUX4 proteininin üretimi için gerekli olan bir pLAM dizisi olarak bilinen düzenleyici bir DNA bölgesinin yanında bulunur. İşlevsel bir pLAM dizisine bazı Kromozom 4’ün kopyalarında rastlanırken bazılarında ise bu dizi bulunmamaktadır. İşlevsel bir pLAM sekansı olan kromozom 4’ün kopyaları 4qA veya “izin veren” olarak tanımlanır. İşlevsel bir pLAM dizisi olmayanlar 4qB veya “izin verilmeyen” olarak tanımlanmaktadır.İşlevsel bir pLAM dizisi olmadan, hiçbir DUX4 proteini yapılmaz. Her hücrede kromozom 4’ün iki kopyası olduğundan, bireyler kromozom 4’ün iki “izin veren” kopyasına, iki “izin vermeyen” kopyasına veya her birine sahip olabilir.

Genetik Değişikliklere Bağlı Sağlık Koşulları

Fasioskapulohumeral Muskuler Distrofi

Facioscapulohumeral musküler distrofi’ye DUX4 genini içeren kromozom 4’ün D4Z4 bölgesindeki değişiklikler neden olur. Bu bozukluk, zamanla yavaş yavaş kötüleşen kas güçsüzlüğü ve israf (atrofi) ile meydana gelmektedir. DUX4’de iki tip bozukluk tanımlanmıştır. Bunlar; Tip 1 (FSHD1) ve Tip 2 (FSHD2)’dir. Her iki tip de DNA’nın normalden daha az metil grubuna bağlı olduğu D4Z4 bölgesinin hipometilasyonundan kaynaklanır. FSHD1’de, hipometilasyon, D4Z4 bölgesinin normal olarak 11 ile 100 tekrar yerine 1 ile 10 tekrar içeren anormal bir şekilde kısaltılması (daralması) nedeniyle oluşur. FSHD2’de, hipometilasyon en sık SMCHD1 adı verilen ve normalde D4Z4 bölgesini hipermetilasyonunu sağlayan bir gendeki mutasyonlardan kaynaklanır.

D4Z4 bölgesinin hipometilasyonu, DUX4 geninin yetişkin kas hücreleri gibi genellikle kapalı olduğu hücrelerde ve dokularda susturulmasını önler. Şu var ki , D4Z4 bölgesinin hipometilasyonu, sadece “izin veren” bir kromozom 4 ile ortaya çıkarsa facioscapulohumeral musküler distrofi ile sonuçlanır. “İzin veren” kromozom, proteinin anormal derecede aktif DUX4 geninden üretilmesine izin veren bir çalışmayı sürdüren pLAM dizisini içermektedir. Araştırmacılar, proteinin özellikle kas hücrelerinde diğer genlerin aktivitesini etkilediğini düşünmektedir. Buna rağmen, DUX4 proteininin hücrelerdeki varlığının; atrofiye, ilerleyici kas güçsüzlüğüne nasıl yol açtığı bunların yanı sıra bu hücrelere nasıl zarar verdiği ya da yok ettiği halen gizemini korumaktadır.

Kromozomal Konum

Sitogenetik konum: 4q35.2, kromozom 4’ün uzun (q) kolunun 35.2 pozisyonunda,
Moleküler konum: kromozom 4’te 190,173,774 ile 190,185,911 baz çiftleri arasında